Patogeneza choroby Whipple’a – mechanizm rozwoju zakażenia

Choroba Whipple’a jest rzadkim wielonarządowym schorzeniem zakaźnym, którego patogeneza pozostaje nie w pełni wyjaśniona, choć znaczące postępy w ostatnich latach pozwoliły lepiej zrozumieć mechanizmy jej rozwoju¹. Kluczową rolę w rozwoju choroby odgrywa interakcja między bakterią Tropheryma whipplei a specyficznymi defektami układu odpornościowego gospodarza².

Czynnik etiologiczny i jego właściwości

Choroba Whipple’a jest wywoływana przez Tropheryma whipplei, gram-dodatnią bakterię należącą do grupy Actinomycetes³. Jest to wewnątrzkomórkowy patogen, który charakteryzuje się zdolnością do przetrwania i namnażania się wewnątrz makrofagów⁴. Bakteria ta jest powszechnie obecna w środowisku – można ją znaleźć w glebie, ściekach i materiale kałowym⁵. Charakterystyczne dla T. whipplei jest to, że nie wywiera widocznych efektów cytotoksycznych na komórki gospodarza, co pozwala jej na masowe gromadzenie się w miejscach zakażenia⁴.

Defekty immunologiczne jako podstawa patogenezy

Szczegółowa patogeneza choroby Whipple’a pozostaje niejasna, jednak istnieje wystarczająco dużo dowodów, by sądzić, że odporność gospodarza odgrywa kluczową rolę¹. U chorych osób odpowiedź zapalna na patogen jest stłumiona i składa się głównie ze zmienionej funkcji i aktywacji makrofagów oraz zaburzonej odpowiedzi limfocytów T pomocniczych typu 1¹.

Najnowsze badania sugerują, że za przewlekłe zakażenie T. whipplei odpowiada specyficzna dla gospodarza dysfunkcja makrofagów jelitowych⁶. Zaburzenie funkcji makrofagów wydaje się być odpowiedzialne za rozwój choroby⁶. Badania wykazały, że T. whipplei, szczególnie u pacjentów z chorobą Whipple’a, wywołuje różnicowanie monocytów w makrofagi typu M2 (alternatywnie aktywowane)⁶. Ta podklasa makrofagów nie wykazuje defektu w fagocytozie T. whipplei, ale niezdolność do całkowitego rozkładu bakterii⁶.

Mechanizm przetrwania bakterii w makrofagach

Tropheryma whipplei wykorzystuje wyrafinowane mechanizmy, aby uniknąć niszczenia przez układ odpornościowy gospodarza. Bakteria wpływa na przejście od wczesnych do późnych fagosomów poprzez blokowanie przełącznika Rab5-na-Rab7⁷. T. whipplei upośledza cykl GTPazy Rab5 i jej usuwanie z błon fagosomowych, blokując przejście od wczesnych do późnych fagosomów⁷. Poprzez ingerencję w aktywność Rab5, T. whipplei tworzy chimeryczny przedział Rab5 i Rab7 niezdolny do fuzji z lizosomami, w którym patogen może przetrwać i namnażać się⁷.

Bakteria wywołuje również apoptozę makrofagów poprzez zewnętrzny szlak apoptotyczny⁸. Indukcja apoptozy była związana z namnażaniem się T. whipplei – zapobieganie apoptozie przez hamowanie kaspaz inicjujących 8 i 10 skutkowało znacznym zmniejszeniem replikacji bakterii⁹. Indukcja apoptozy i nadekspresja p21 mogą działać wspólnie w celu podważenia odpowiedzi makrofagów⁹.

Czynniki genetyczne i predyspozycja

Czynniki gospodarza odgrywają ważną patogenetyczną rolę, na co wskazuje dwu- do trzykrotny wzrost częstości występowania antygenu HLA-B27 wśród osób dotkniętych chorobą¹. Niektórzy badacze uważają, że osoby z chorobą mogą mieć genetyczny defekt w odpowiedzi układu odpornościowego, który czyni je bardziej skłonnymi do zachorowania po ekspozycji na bakterię³.

Niedawno odkryto pierwszą genetyczną przyczynę choroby Whipple’a – zespół francusko-amerykański znalazł, że mutacja genu IRF4 powoduje zaburzoną odpowiedź immunologiczną na bakterię Tropheryma whipplei¹⁰. Dysfunkcja tego genu czyni pacjentów podatnymi na zakażenie T. whipplei¹⁰.

Rozprzestrzenienie zakażenia w organizmie

Bakteria T. whipplei najpierw wpływa na błonę śluzową jelita cienkiego, tworząc małe owrzodzenia w ścianie jelita³. Bakteria uszkadza również drobne, włoskowate wypustki (kosmki), które wyściełają jelito cienkie³. Z błony śluzowej jelita bakterie rozprzestrzeniają się prawdopodobnie przez naczynia limfatyczne do węzłów chłonnych krezkowych i śródpiersiowych oraz do krążenia systemowego¹¹.

Jeśli rozwinie się choroba systemowa, organizm można znaleźć w wielu tkankach¹. T. whipplei może infekować różne tkanki i narządy: nabłonek jelitowy, makrofagi, śródbłonek naczyń włosowatych i limfatycznych, wątrobę, mózg, nerki, szpik kostny, błonę maziową, skórę¹². Infiltracja blaszki właściwej jelit zakłóca funkcję kosmków i powoduje zespół złego wchłaniania¹².

Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej

Bakteria powoduje również zaburzoną immunomodulację ze zwiększonym wydzielaniem IL-16, zmniejszoną produkcją IL-10 i dysregulacją śluzówkowych limfocytów T pomocniczych⁶. Charakterystyczne dla choroby Whipple’a są defektywna funkcja makrofagów, zaburzona odpowiedź limfocytów T pomocniczych typu 1 i aktywacja szlaku Th2¹³.

Istnieje zmniejszona aktywność limfocytów T pomocniczych typu 1 i zwiększona aktywność limfocytów T pomocniczych typu 2¹⁴. Defektywny system fagocytowy jest odpowiedzialny za namnażanie bakterii w makrofagach i rozprzestrzenianie bakterii do innych tkanek¹⁴. Charakterystyczne dla choroby Whipple’a jest obecność piankowatych makrofagów w blaszce właściwej, które są dodatnie w barwieniu kwasem okresowym Schiffa¹⁴.

Konsekwencje patofizjologiczne

Zespół złego wchłaniania obserwowany w jelicie cienkim związany z tym stanem jest prawdopodobnie wtórny do zaburzenia normalnej funkcji kosmków z powodu infiltracji blaszki właściwej jelita cienkiego². Choroba Whipple’a uszkadza kosmki, upośledza wchłanianie składników odżywczych³. Niedobory żywieniowe są powszechne u osób z chorobą Whipple’a i mogą prowadzić do zmęczenia, osłabienia, utraty masy ciała i bólu stawów³.

Choroba Whipple’a jest chorobą postępującą i potencjalnie śmiertelną³. Chociaż zakażenie jest rzadkie, nadal odnotowuje się związane z nim zgony, co wynika w dużej mierze z późnych diagnoz i opóźnionego leczenia³. Śmierć często jest spowodowana rozprzestrzenieniem się zakażenia na ośrodkowy układ nerwowy, co może powodować nieodwracalne uszkodzenia³.