Uszkodzenie naczyń i zaburzenia krzepnięcia w gorączkach krwotocznych

Uszkodzenie układu naczyniowego stanowi centralny element patogenezy gorączek krwotocznych i jest odpowiedzialne za większość charakterystycznych objawów klinicznych¹. Wszystkie wirusy wywołujące gorączki krwotoczne prowadzą do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, co skutkuje zaczerwienieniem, obrzękiem, wykwitami krwotocznymi oraz krwawieniami i wstrząsem.

Mechanizmy patogenetyczne odpowiedzialne za uszkodzenie naczyniowe są niezwykle różnorodne i obejmują zarówno bezpośrednie działanie wirusów na komórki śródbłonka, jak i pośrednie efekty związane z odpowiedzią immunologiczną gospodarza². Patogeniczne mechanizmy obejmują niedobór wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia spowodowany martwicą hepatocytów, burzę cytokin, zwiększoną przepuszczalność przez naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, aktywację dopełniacza oraz rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe.

Molekularne mechanizmy uszkodzenia śródbłonka naczyniowego

W przypadku filovirusowych gorączek krwotocznych można wyróżnić szczegółowe mechanizmy uszkodzenia naczyniowego³. Z perspektywy naczyniowej, wirus infekuje komórki śródbłonka naczyniowego, prowadząc do reorganizacji kompleksu VE-kadheryna-katenina, białka ważnego w adhezji komórkowej. Ta reorganizacja tworzy szczeliny międzykomórkowe w komórkach śródbłonka, które prowadzą do zwiększenia przepuszczalności śródbłonka i umożliwiają wydostawanie się krwi z układu krążenia naczyniowego.

Mechanizmy uszkodzenia naczyniowego obejmują bezpośrednią infekcję śródbłonka, naciekanie naczyń włosowatych przez zainfekowane komórki, miejscowe niedotlenienie oraz uwolnienie wazoaktywnych neuropeptydów⁴. Dodatkowo dochodzi do uwolnienia cytokin i innych rozpuszczalnych mediatorów zapalnych oraz uszkodzenia przez kompleksy immunologiczne, co tworzy wieloczynnikowy mechanizm prowadzący do dysfunkcji naczyniowej.

CCHFV wywołuje zarówno bezpośrednie uszkodzenie komórkowe, takie jak apoptoza, jak i pośrednie uszkodzenie, takie jak zwiększoną przepuszczalność naczyniową poprzez regulację w górę rozpuszczalnych molekuł adhezyjnych⁵. Ten wielokierunkowy mechanizm uszkodzenia tłumaczy złożoność objawów klinicznych obserwowanych w gorączkach krwotocznych.

Wpływ na przepuszczalność naczyniową i przeciek plazmy

Kluczową cechą ciężkiej postaci denga (gorączka krwotoczna denga/zespół wstrząsu denga) jest przeciek plazmy⁶. Przeciek plazmy jest spowodowany zwiększoną przepuszczalnością naczyń włosowatych i może manifestować się jako zagęszczenie krwi, a także wysięk opłucnowy i wodobrzusze. Krwawienie jest spowodowane kruchością naczyń włosowatych i małopłytkowością i może manifestować się w różnych formach, od wykwitów krwotocznych skóry po zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego.

Mechanizm ten nie ogranicza się tylko do gorączki denga, ale jest charakterystyczny dla wszystkich gorączek krwotocznych⁷. Wirusy gorączek krwotocznych mogą uszkadzać ściany drobnych naczyń krwionośnych, powodując ich przeciekanie, oraz mogą zapobiegać krzepnięciu krwi. Ten podwójny mechanizm prowadzi do charakterystycznego zespołu objawów obejmującego krwawienia oraz zaburzenia hemodynamiczne.

W gorącej denga dotknięte makrofagi uwolniają wazoaktywne mediatory, które zwiększają przepuszczalność naczyniową, prowadząc do wycieku naczyniowego, hipowolemii i wstrząsu⁸. Mechanizm ten, wraz z indywidualnymi wariacjami gospodarza i genomu wirusowego, odgrywa aktywną rolę w patogenezie i tłumaczy różnorodność objawów klinicznych obserwowanych u różnych pacjentów.

Zaburzenia układu krzepnięcia krwi

Zaburzenia hemostazy w gorączkach krwotocznych są wynikiem złożonych interakcji między bezpośrednim działaniem wirusów a odpowiedzią immunologiczną gospodarza⁹. Mechanizmy krwawienia obejmują upośledzoną wątrobową syntezę czynników krzepnięcia, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC), sekwestrację płytek oraz tłumienie megakariopojezy indukowane przez cytokiny.

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC) jest uważane za przyczynę krwawienia w gorączkach Doliny Rift, Marburg i Ebola³. DIC prowadzi do paradoksalnej sytuacji, w której dochodzi jednocześnie do aktywacji krzepnięcia oraz zwiększonej skłonności krwotocznej w wyniku wyczerpania czynników hemostazy i płytek krwi.

Mechanizmy leżące u podstaw nieprawidłowości krzepnięcia w gorączce krwotocznej Ebola obejmują nadekspresję czynnika tkankowego w monocytach/makrofagach naczelnych jako kluczowe wydarzenie¹⁰. Czynnik tkankowy jest głównym inicjatorem zewnętrznego szlaku krzepnięcia, a jego nadmierna ekspresja prowadzi do niekontrolowanej aktywacji kaskady krzepnięcia.

Rola płytek krwi w patogenezie naczyniowej

Płytki krwi odgrywają kluczową rolę w patogenezie naczyniowej gorączek krwotocznych poprzez różnorodne mechanizmy¹¹. Istnieją cztery główne przyczyny małopłytkowości lub dysfunkcji płytek indukowane przez wirusy. Obejmują one bezpośrednie działanie wirusów na płytki, immunologiczną destrukcję płytek, upośledzoną megakariopoezę oraz zniszczenie megakariocytów.

Płytki wiążą wirusy poprzez różne receptory, takie jak integryny α-β3 lub TLR, a płytki, jak wiadomo, ekspresjonują TLR2, TLR4 i TLR9¹¹. Po związaniu wirusów płytki mogą je pochłaniać i przetwarzać w małych pęcherzykach endocytotycznych, które są później łączone z ziarnistościami wydzielniczymi, które niszczą wirusa. Jednak zniszczenie wirusa nie zawsze jest skuteczne, a zainfekowane płytki mogą przyczyniać się do rozprzestrzeniania infekcji i dysfunkcji płytek.

Istnieją co najmniej trzy różne sposoby, w jakie układ odpornościowy może przyczyniać się do zmniejszenia liczby płytek¹². Pierwszym jest sekwestracja płytek przez makrofagi w miejscu infekcji i/lub w śledzionie. Drugim mechanizmem zmniejszenia płytek jest agregacja płytka-leukocyt i późniejsza fagocytoza przez makrofagi. Trzecim mechanizmem zmniejszenia płytek jest ich zniszczenie mediowane przez przeciwciała związane z płytkami-wirusami.

Specyficzne mechanizmy w różnych gorączkach krwotocznych

Chociaż podstawowe mechanizmy uszkodzenia naczyniowego są podobne w różnych gorączkach krwotocznych, poszczególne wirusy wykazują pewne specyficzne cechy patogenetyczne¹³. Kilka wirusów, takich jak HIV-1, HCV i ludzki CMV, jest w stanie replikować się w megakariocytach (MK), a te infekcje są związane z małopłytkowością i innymi zaburzeniami zakrzepowymi.

W przypadku hantawirusów, wysokie stężenia antygenów hantawirusowych obserwuje się w mikronaczyniach płucnych oraz w folikularnych komórkach dendrytycznych w obrębie pęcherzyków limfoidalnych śledziony i węzłów chłonnych¹⁴. Przeciwciała produkowane przeciwko antygenom hantawirusowym uszkadzają komórki śródbłonka i zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych. Zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych w płucach skutkuje wyciekiem bogatej w białko plazmy z naczyń włosowatych do płuc i opłucnej.

W gorączce denga większość przypadków DF, DHF i DSS następuje po drugiej infekcji wirusem denga¹⁵. Przeciwciała do pierwszej infekcji nie neutralizują wirusa, ale raczej pomagają poprzez zwiększenie wchodzenia wirusa do monocytów przez endocytozę mediowaną przez receptor Fc wirusa i tym samym umożliwiając zwiększoną replikację wirusa. Ten mechanizm wzmocnienia infekcji zależnego od przeciwciał (ADE) tłumaczy, dlaczego wtórne infekcje dengą często przebiegają ciężej.

Konsekwencje kliniczne uszkodzenia naczyniowego

Uszkodzenie naczyniowe w gorączkach krwotocznych prowadzi do szeregu poważnych powikłań klinicznych⁷. Gorączki krwotoczne mogą powodować wstrząs septyczny, niewydolność więcej niż jednego narządu oraz śmierć. Te powikłania są bezpośrednim rezultatem uszkodzenia układu naczyniowego i zaburzeń hemostazy.

Zaangażowanie układu naczyniowego może manifestować się jako hipotensja (dysregulacja naczyniowa), dysfunkcja narządów (uszkodzenie naczyniowe) oraz krwawienie, które występuje głównie u pacjentów z małopłytkowością lub dysfunkcją płytek¹⁶. Ten wieloaspektowy charakter uszkodzenia naczyniowego tłumaczy złożoność obrazu klinicznego gorączek krwotocznych.

Patofizjologia objawów neurologicznych jest najczęściej przypisywana obrzękowi mózgu, niedotlenieniu, krwawieniu, hiponatremii, niewydolności wątroby lub nerek, krwawieniu z mikronaczyń włosowatych oraz uwolnieniu substancji toksycznych⁴. Jednak opisano zespoły kliniczne zgodne z zapaleniem mózgu, co budzi możliwość, że niektóre z wirusów są neurotropowe, powodując chorobę przez bezpośrednią infekcję i uszkodzenie lub zapalne uszkodzenie obserwatora.

Nowoczesne teorie patogenezy naczyniowej

Najnowsze badania wprowadzają nowe koncepcje dotyczące patogenezy naczyniowej gorączek krwotocznych¹⁷. Proponowana jest nowa patogeneza oparta na teorii dwóch aktywacji śródbłonka. Uszkodzenie śródbłonka aktywuje komórki śródbłonka, które promują różne zespoły kliniczne, takie jak konsumpcyjna małopłytkowość, dysfunkcja wielonarządowa oraz mikroangiopatia zakrzepowa.

Według nowej tezy teorii dwóch aktywacji śródbłonka, endoteliopatia promuje aktywację dwóch niezależnych szlaków śródbłonka (to znaczy zapalnego i mikrozakrzepowego)¹⁸. W endoteliopatii mikrotrombogeneza to proces, w którym długie, wydłużone nici ULVWF są zakotwiczone w komórkach śródbłonka w celu rekrutacji aktywowanych płytek oraz składania i dekorowania kompleksów płytka-ULVWF jako mikrozakrzepy.

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe mikrozakrzepowe (DIT) jest podstawowym stanem patologicznym prowadzącym do naczyniowej choroby mikrozakrzepowej (VMTD)¹⁸. W zespole przypominającym TTP rozwijającym się w gorączkach krwotocznych i innych chorobach krytycznych, występuje on na powierzchni wewnątrznaczyniowej komórek śródbłonka. Teoria dwóch aktywacji wspiera, że koagulopatia wątrobowa może wystąpić z powodu DIT/VMTD związanego z endoteliopatią powodującego liczne mikroinfarkty wątrobowe.