Rola Helicobacter pylori w patogenezie wrzodów żołądka

Helicobacter pylori stanowi jeden z najważniejszych czynników etiologicznych w patogenezie wrzodów żołądka, będąc odpowiedzialnym za zakażenie około 45-50% błony śluzowej żołądka na całym świecie¹. Ta gram-ujemna, spiralna bakteria o kształcie śrubowatym została po raz pierwszy powiązana z zapaleniem żołądka w 1983 roku². Zakażenie H. pylori jest odpowiedzialne za szacowane 60% wrzodów żołądka i 90% wrzodów dwunastnicy³.

Bakteria ta posiada unikalne cechy mikrobiologiczne, takie jak produkcja ureazy, które umożliwiają jej alkalizację mikrośrodowiska i przetrwanie przez lata w wrogim kwaśnym środowisku żołądka². Kiedy H. pylori kolonizuje błonę śluzową żołądka, zwykle następuje stan zapalny, a związek przyczynowy między zapaleniem żołądka wywołanym przez H. pylori a owrzodzeniem dwunastnicy jest obecnie dobrze udokumentowany w literaturze dotyczącej dorosłych i dzieci².

Mechanizmy kolonizacji i adaptacji

H. pylori wykształciła zaawansowane mechanizmy umożliwiające jej kolonizację i przetrwanie w ekstremalnie kwaśnym środowisku żołądka. Bakteria ta jest w stanie przetrwać w kwasie żołądkowym, ponieważ wydziela enzymy neutralizujące kwas⁴. Ten mechanizm pozwala H. pylori dotrzeć do „bezpiecznego obszaru” – ochronnej warstwy śluzowej⁴. Gdy już tam dotrze, spiralny kształt bakterii pomaga jej przedzierać się przez warstwę ochronną⁴.

Kluczowym enzymem jest ureaza, która ma bardzo wysoką aktywność i wytwarza amoniak w celu ochrony organizmu przed kwaśnym środowiskiem żołądka⁵. Ureaza katalizuje produkcję amoniaku, który w dużych stężeniach prowadzi do powstawania toksycznych kompleksów, takich jak chlorek amonu, który wraz z bakteryjnymi fosfolipazami A i C upośledza warstwę błony śluzowej bogatą w fosfolipidy, która utrzymuje nawilżenie błony śluzowej i integralność bariery nabłonkowej żołądka⁶.

Czynniki ułatwiające penetrację i wzrost H. pylori obejmują ruchliwość chemotaktyczną mediowaną przez wodorowęglany, która ułatwia jej penetrację, oraz neutralne pH, które sprzyja wzrostowi H. pylori⁷. Kombinacja spiralnego kształtu i wici pozwala bakterii przemieszczać się z światła żołądka, gdzie pH jest niskie, do warstwy śluzowej, gdzie lokalne pH jest neutralne⁸.

Czynniki wirulencji i cytotoksyny

H. pylori wytwarza szereg czynników wirulencji, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie wrzodów żołądka. Spośród wszystkich cytotoksyn i czynników wirulencji, CagA, VacA i OipA odgrywają kluczową rolę w patogenezie zakażenia H. pylori⁹. Wirulencja H. pylori może być zwiększona przez geny wyspy patogenności cag; około 50-70% szczepów H. pylori w krajach zachodnich ją posiada¹⁰.

Po przyłączeniu H. pylori do komórek nabłonkowych żołądka, system sekrecji typu IV wyrażany przez wyspę patogenności cag „wstrzykuje” czynnik wywołujący stan zapalny, peptydoglikan, z własnych ścian komórkowych do komórek nabłonkowych¹⁰. Wstrzyknięty peptydoglikan jest rozpoznawany przez cytoplazmatyczny receptor rozpoznający wzorce (czujnik immunologiczny) Nod1, który następnie stymuluje ekspresję cytokin promujących stan zapalny¹¹.

Aparat sekrecji typu IV wstrzykuje również białko CagA kodowane przez wyspę patogenności cag do komórek nabłonkowych żołądka, gdzie zaburza cytoszkielet, adherencję do sąsiednich komórek, sygnalizację wewnątrzkomórkową, polarność komórkową i inne aktywności komórkowe¹¹. CagA stymuluje produkcję określonych chemokin, takich jak IL-8 w komórkach, co z kolei przyciąga neutrofile do obszaru¹².

Mechanizmy uszkodzenia błony śluzowej

H. pylori powoduje uszkodzenie błony śluzowej żołądka poprzez dwa główne mechanizmy: bezpośrednie uszkodzenie komórek nabłonkowych oraz stymulację produkcji prozapalnych cytokin (IL-1 i TNF)¹³. Bakteryjny lipopolisacharyd przyciąga komórki zapalne do błony śluzowej, a bakteryjny czynnik aktywujący płytki krwi promuje zakrzepową okluzję naczyń włosowatych powierzchownych¹⁴.

Uszkodzenie błony śluzowej umożliwia wyciekanie składników odżywczych tkanek w mikrośrodowisku powierzchownym, podtrzymując bakterię¹⁴. Obrona błony śluzowej żołądka jest rozbijana przez bakteryjną ureazę, proteazę, katalazę i fosfolipazę¹⁵. Zakażenie H. pylori obniża ekspresję E-kadheryny w komórkach nabłonkowych żołądka, co wpływa na odporność błony śluzowej na atak kwasu⁹.

Zmniejszona produkcja śluzu, uwolnienie mediatorów chemicznych i obniżona regulacja E-kadheryny prowadzi do uszkodzenia błony śluzowej, co prowadzi do powstawania wrzodów⁹. Kolonizacja wirulentnych szczepów H. pylori pozytywnych pod względem CagA prowadzi do degeneracji komórek nabłonkowych powierzchownych⁷.

Odpowiedź zapalna i immunologiczna

Zakażenie H. pylori wywołuje złożoną odpowiedź zapalną i immunologiczną w błonie śluzowej żołądka. Pacjenci z zakażeniami bakteryjnymi doświadczają reakcji zapalnej i immunologicznej na poziomie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, a także uwolnienia kilku prozapalnych cytokin, takich jak IL-8 i TNF-α¹⁶. Napływ neutrofili i makrofagów do błony śluzowej żołądka z uwolnieniem enzymów lizosomalnych, leukotrienów i reaktywnych form tlenu utrudnia obronę błony śluzowej i stymuluje proces immunopatogenetyczny powstawania wrzodów⁵.

Układ immunologiczny nie jest w stanie usunąć zakażenia, pomimo pojawienia się przeciwciał³. W związku z tym bakteria może powodować przewlekłe czynne zapalenie żołądka znane jako zapalenie żołądka typu B³. Przewlekły stan zapalny prowadzi do ciągłego uszkodzenia tkanek i przebudowy¹⁷.

Ciągłe uwolnienie mediatorów zapalnych, w połączeniu z indukcją niestabilności genetycznej, tworzy środowisko sprzyjające onkogenezie¹⁷. H. pylori ma zostać zaproponowane do wywoływania stanu zapalnego i lokalnie wysokich poziomów czynnika martwicy nowotworów (TNF) oraz interleukiny 6 (IL-6)¹⁰.

Wpływ na wydzielanie kwasu żołądkowego

H. pylori znacząco wpływa na wydzielanie kwasu żołądkowego poprzez różne mechanizmy. U pacjentów zakażonych H. pylori zmierzono wysokie poziomy gastryny i pepsynogenu oraz obniżone poziomy somatostatyny². U zakażonych pacjentów narażenie dwunastnicy na kwas jest zwiększone².

Produkcja alkalicznego amoniaku przez bakterie na nabłonku powierzchownym i w gruczołach odźwiernika hamuje komórki D w gruczołach przed wykrywaniem prawdziwego poziomu kwasowości, prowadząc do niewłaściwego uwolnienia somatostatyny i hipergastrynemia⁶. Wynikająca z tego hipergastrynemia aktywuje komórki okładzinowe żołądka, zwiększając wydzielanie kwasu i obniżając pH w świetle dwunastnicy i żołądka¹⁶.

H. pylori również upośledza wydzielanie wodorowęglanów, promując rozwój kwasowości i metaplazji żołądkowej¹⁸. Większość pacjentów z wrzodami dwunastnicy ma upośledzone wydzielanie wodorowęglanów dwunastniczych, co również zostało udowodnione jako spowodowane przez H. pylori, ponieważ jego eradykacja odwraca defekt¹⁹.

Mechanizmy specyficzne dla różnych lokalizacji

Istnieją różne mechanizmy patogenetyczne zaangażowane w wrzody żołądka i dwunastnicy związane z H. pylori¹⁵. Kombinacja zwiększonego wydzielania kwasu żołądkowego i zmniejszonego wydzielania wodorowęglanów dwunastniczych obniża pH w dwunastnicy, co promuje rozwój metaplazji żołądkowej (tj. obecność nabłonka żołądkowego w pierwszej części dwunastnicy)¹⁹.

Zakażenie H. pylori w obszarach metaplazji żołądkowej wywołuje zapalenie dwunastnicy i zwiększa podatność na uszkodzenia kwasem, tym samym predysponując do wrzodów dwunastnicy¹⁹. Metaplazja jest niezbędnym warunkiem wstępnym kolonizacji nabłonka dwunastnicy przez H. pylori, ponieważ kolonizacja jest specyficzna i wyłączna dla komórek nabłonkowych żołądka⁶.

Po kolonizacji wysp metaplazji żołądkowej dwunastnicy, zapalona błona śluzowa dwunastnicy staje się bardziej podatna na atak kwasu peptycznego i owrzodzenie⁶. Kolonizacja dwunastnicy przez H. pylori okazała się być wysoce znaczącym predyktorem późniejszego rozwoju wrzodów dwunastnicy w jednym badaniu, które śledziło 181 pacjentów z dyspepsją nieowrzodzeniową, negatywną endoskopowo¹⁹.

Długoterminowe konsekwencje zakażenia

Przewlekłe zakażenie H. pylori może prowadzić do poważnych długoterminowych konsekwencji. Zakażenie H. pylori wraz z czynnikami gospodarza, takimi jak zwiększona ekspresja prozapalnych cytokin jak TNF, IL-1 lub zmniejszona ekspresja przeciwzapalnych cytokin jak IL-10, prowadzi do pangastritis, atrofii i raka żołądka¹³. Rozwój atroficznego zapalenia żołądka i raka żołądka to powolny proces, który występuje między 20 a 40 rokiem życia²⁰.

H. pylori są bakteriami rakotwórczymi klasy 1, a potencjalne nowotwory obejmują chłoniaka MALT żołądka i raka żołądka²¹. Zakażenie H. pylori jest odpowiedzialne za szacowane 89% wszystkich raków żołądka i jest powiązane z rozwojem 5,5% wszystkich przypadków nowotworów na całym świecie²².

Zakażenie H. pylori jest związane z epigenetycznie obniżoną efektywnością mechanizmów naprawy DNA, co sprzyja akumulacji mutacji i niestabilności genomowej, a także kancerogenezie żołądka²². Wykazano, że ekspresja dwóch białek naprawy DNA, ERCC1 i PMS2, była poważnie obniżona, gdy zakażenie H. pylori progresowało do dyspepsji²².