Mechanizmy działania inhibitorów pompy protonowej na błonę śluzową żołądka

Inhibitory pompy protonowej (IPP) stanowią jedną z najczęściej przepisywanych grup leków na świecie ze względu na ich wysoką skuteczność i niską toksyczność w leczeniu chorób związanych z kwasem żołądkowym¹. Jednak długotrwałe stosowanie tych preparatów prowadzi do charakterystycznych zmian histopatologicznych w błonie śluzowej żołądka, które mogą manifestować się endoskopowo jako różnorodne zmiany polipowate.

Mechanizm działania IPP i konsekwencje dla błony śluzowej

Podstawowym mechanizmem działania inhibitorów pompy protonowej jest potężne hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, co stanowi najskuteczniejszą obecnie dostępną metodę redukcji kwaśności żołądkowej¹. Jednakże długotrwałe stosowanie IPP powoduje podniesienie poziomu hormonu peptydowego gastryny w wyniku homeostatycznej odpowiedzi komórek G trzonu na zmniejszoną kwaśność soku żołądkowego.

Gastryna wywiera efekty troficzne na całą tkankę przewodu pokarmowego, w tym na komórki okładzinowe i enterochromafinopodobne rozproszone w błonie śluzowej okładzinowej². Długotrwałe stosowanie IPP indukuje zmiany histopatologiczne, takie jak uwypuklenie komórek okładzinowych do światła gruczołu i torbielowate poszerzenie gruczołów dna żołądka. Te zmiany morfologiczne komórek okładzinowych, w tym zwiększenie ich wielkości i liczby, są związane z proliferacją komórek enterochromafinopodobnych w błonie śluzowej żołądka.

Uwypuklenie komórek okładzinowych prowadzi następnie do torbielowatego poszerzenia gruczołów dna i wakuolizacji cytoplazmatycznej². Torbielowate poszerzenie gruczołów dna może wynikać z niedrożności odpływu, co można przypisać blokadzie cieśni gruczołowej spowodowanej uwypukleniem komórek okładzinowych i zatykaniem przez śluz wydzielany przez proliferujące komórki kryptowe, wtórnie do hipergastrynemii indukowanej przez IPP.

Formowanie polipów gruczołów dna żołądka

Wynikające torbielowate poszerzenie ma potencjał do dalszego powiększania się i progresji do formowania polipów gruczołów dna żołądka². Poprzednie badania wykazały, że poszerzenie gruczołów dna występowało między 8 miesiącami a 60 miesiącami po rozpoczęciu stosowania IPP, podczas gdy najnowsza metaanaliza wykazała, że długotrwałe stosowanie IPP (powyżej 1 roku) było związane ze zwiększonym ryzykiem formowania polipów gruczołów dna.

Około 4-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju polipów gruczołów dna obserwuje się u pacjentów przewlekle stosujących inhibitory pompy protonowej³. W rzadkich przypadkach IPP mogą powodować polipowatość gruczołów dna – stan ekstremalnie rzadki, z tylko dwoma opisanymi przypadkami do 2012 roku. Mechanizm związany z tłumieniem kwasu żołądkowego wydaje się odgrywać kluczową rolę w formowaniu tych polipów.

Na poziomie molekularnym ponad 90% pacjentów ze sporadycznymi przypadkami polipów gruczołów dna ma aktywujące mutacje w genie beta-kateniny, przez co mogą być uważane za polipy „neoplastyczne”⁴. Sporadyczne polipy gruczołów dna związane z IPP wykazują aktywujące mutacje genu beta-kateniny i rzadko wykazują dysplazję⁵.

Wpływ na hiperplazję nabłonka kryptowego

Hipergastrynemia indukowana przez IPP może również powodować hiperplazję nabłonka kryptowego, która na ogół prezentuje się jako polipy hiperplastyczne⁶. Może to również prezentować się jako mnogie białe i płasko uniesione zmiany. Dlatego polipy hiperplastyczne i mnogie białe i płasko uniesione zmiany są uważane za endoskopowe cechy hiperplazji nabłonka kryptowego, spowodowane przewlekłym spożywaniem IPP.

Inne endoskopowe manifestacje działania IPP

Przewlekłe stosowanie IPP związane jest ze zmianami morfologii komórek okładzinowych żołądka, w tym ze zwiększeniem wielkości i liczby komórek, oraz jest związane z proliferacją komórek enterochromafinopodobnych w błonie śluzowej żołądka². Histopatologicznie powiększenie komórek okładzinowych można łatwo zidentyfikować jako wypukłe wybrzuszenie i puchnięcie błony wierzchołkowej do światła gruczołów okładzinowych.

Cechy endoskopowe indukowane przez IPP, takie jak formowanie polipów gruczołów dna, polipów hiperplastycznych, mnogich białych i płasko uniesionych zmian, błony śluzowej o wyglądzie brukowanym oraz czarnych plam, zostały opisane w najnowszych badaniach². Klinicyści muszą być świadomi cech endoskopowych indukowanych przez IPP u pacjentów z przewlekłym długotrwałym stosowaniem IPP.

Odwracalność zmian po zaprzestaniu IPP

Istotną cechą polipów gruczołów dna związanych z IPP jest ich odwracalność po zaprzestaniu stosowania leków⁵. Badania wykazują regresję polipów gruczołów dna po zaprzestaniu stosowania IPP, nawet jeśli były duże rozmiarowo, a endoskopowe monitorowanie w celu potwierdzenia regresji nie jest konieczne. Ta obserwacja potwierdza funkcjonalny, a nie strukturalny charakter zmian indukowanych przez IPP.

Regresja polipów gruczołów dna obserwowana jest również po zaprzestaniu stosowania IPP⁷. Długotrwałe stosowanie IPP (ponad 1 rok) jest związane z rozwojem polipów gruczołów dna, a proces ten może być odwrócony po zaprzestaniu terapii. To odkrycie ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ sugeruje, że w przypadku pacjentów z polipami gruczołów dna bez cech wysokiego ryzyka można rozważyć zaprzestanie stosowania IPP zamiast inwazyjnego usuwania polipów.