Zaburzenia szlaków sygnałowych w patogenezie raka żołądka

Rozwój raka żołądka wiąże się z zaburzeniami licznych szlaków sygnałowych, które odgrywają kluczową rolę w procesie kancerogenezy¹. Dysregulacja tych szlaków odgrywa ważną rolę podczas kancerogenezy żołądka, obejmując mechanizmy, które mogą aktywować podrzędne szlaki sygnałowe, w tym sygnalizację stymulowaną cytokinami (JAK-STAT), szlak jądrowego czynnika κB (NF-κB), szlak sygnałowy Wnt/β-catenin, szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), szlak Hippo, szlak PI3K/Akt oraz inne szlaki sygnałowe¹. Molekularne wzajemne oddziaływanie między H. pylori a gospodarzem obejmuje wyrafinowaną regulację mechanizmów molekularnych, które przyczyniają się do kancerogenezy żołądka¹.

Szlak sygnałowy STAT3

Czynnik transkrypcyjny STAT3 odgrywa kluczową rolę w progresji raka żołądka stymulowanej przez H. pylori². Trwała aktywacja STAT3 reprezentuje kluczowy mechanizm molekularny, przez który H. pylori promuje kancerogenezę żołądka². Ten szlak, regulowany przez czynniki wirulencji takie jak CagA i inne sygnalizacje jak TLR, wyzwala skomplikowane efekty onkogenne, w tym między innymi proliferację komórek, różnicowanie, hamowanie apoptozy i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)².

Badania wykazały, że fosforylacja serynowa STAT3, która różni się nieco od fosforylacji tyrozynowej, była głównym motorem tego procesu³. Fosforylacja tyrozynowa nadal odgrywa ważną rolę w umożliwieniu STAT3 wejścia do jądra komórek, ale fosforylacja serynowa jest niezbędna dla zdolności STAT3 do napędzania ekspresji genów po związaniu z nimi³. Fosforylacja STAT3 zwiększa jego aktywację, a z kolei ekspresję wielu genów zaangażowanych w procesy nowotworowe, takie jak proliferacja komórek⁴.

Szlak NF-κB

NF-κB jest kluczowym jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym w kancerogenezie żołądka inicjowanej przez H. pylori⁵. Szlak NF-κB funkcjonuje jako kluczowy efektor w rozwoju raka żołądka wywołanego przez H. pylori⁵. Jest on zaangażowany nie tylko w manipulację odpowiedzi immunologicznych, ale także bezpośrednio napędza różne zachowania kancerogenne komórek nowotworowych⁵.

NF-κB jest czynnikiem transkrypcyjnym, który pośredniczy w ekspresji genów zaangażowanych w liczne funkcje dotyczące przeżycia komórek i odpowiedzi immunologicznej w zapalnym środowisku jądrowym⁶. Wolny aktywny NF-κB (p65) przemieszcza się do jądra, aby regulować aktywność transkrypcyjną poprzez różne białka pomostowe i kinazy sygnałowe⁶. W mikrośrodowisku nowotworowym raka żołądka IL-8 wydzielane przez fibroblasty związane z nowotworem może indukować ekspresję PD-L1 w komórkach nowotworowych poprzez aktywację szlaków sygnałowych NF-κB, JNK i P38, promując oporność na leki w komórkach raka żołądka⁶.

Szlak Wnt/β-catenin

Szlak sygnałowy Wnt/β-catenin jest kluczowym mechanizmem regulacyjnym w raku żołądka związanym z H. pylori⁵. Szlak sygnałowy Wnt/β-catenin jest ważnym czynnikiem napędzającym indukcję raka żołądka przez H. pylori, a ten szlak odgrywa kluczową rolę w różnych etapach kancerogenezy, w tym we wczesnej inicjacji i progresji raka żołądka⁵.

Mutacja β-cateniny jest częstą przyczyną aktywacji szlaku Wnt w raku żołądka⁷. β-catenina jest częścią szlaku sygnałowego Wnt, który reguluje koordynację wydarzeń takich jak połączenia adhezyjne międzykomórkowe, migracja, proliferacja i różnicowanie⁷. Białko genu APC zapobiega akumulacji β-cateniny, a mutacje APC prowadzą do utraty regulacji β-cateniny, co prowadzi do proliferacji, angiogenezy, inwazji nowotworowej i przerzutów komórek⁷.

Szlak sygnałowy Wnt uczestniczy najczęściej w rozwoju embrionalnym, samo-odnowieniu tkanek, polarności komórkowej, proliferacji i migracji⁸. Dysregulacja szlaku Wnt/β-catenin została znacząco ujawniona w ponad połowie komórek raka żołądka i otaczającego mikrośrodowiska nowotworowego⁸. Szlak sygnałowy Wnt/β-catenin jest aktywowany po stymulacji przez płyn wodobrzusza złośliwego, prowadząc do przerzutów otrzewnowych żołądka⁸.

Szlak MAPK

Szlak MAPK (Ras/Raf/Mek/Erk) reguluje szereg aktywności komórkowych, takich jak angiogeneza, proliferacja, różnicowanie, apoptoza i migracja⁹. Czynniki wirulencji H. pylori aktywują szlaki sygnałowe STAT3, NF-κB, ERK, Akt i Wnt/β-catenin, wywierając kluczowe role w nieprawidłowym sygnale motogennym, fenotypie kolibra, motylności i proliferacji, przebudowie cytoszkieletu oraz zaburzeniu polarności komórkowej, prowadząc do kancerogenezy żołądka².

Badania sieciowej farmakologii i walidacji eksperymentalnej in vitro wykazały, że kwas glicyretyniowy może wywierać działanie przeciwnowotworowe na raka żołądka poprzez modulację szlaku sygnałowego MAPK¹⁰. Wyniki western blottingu i qRT-PCR wykazały, że leczenie kwasem glicyretyniowym w komórkach raka żołądka prowadziło do znacznej supresji ekspresji KRAS i p-ERK1/2 w szlaku sygnałowym MAPK¹⁰. Te odkrycia dostarczają dowodów, że kwas glicyretyniowy może mieć właściwości przeciwrakowe poprzez supresję ekspresji KRAS i p-ERK/2 w szlaku sygnałowym MAPK¹⁰.

Szlak PI3K/Akt

Szlak PI3 kinazy (PI3K)/Akt reguluje metabolizm komórkowy i wzrost, działając jako czujnik komórkowy dla składników odżywczych i czynników wzrostu, i odgrywa ważną rolę w nowotworogenezie¹¹. Szlak PI3K/Akt jest jednym z kluczowych szlaków sygnałowych zaburzonych w raku żołądka, szczególnie w kontekście infekcji H. pylori¹². Bakteria ta posiada różnorodne czynniki wirulencji, które aktywują szlaki sygnałowe komórek, takie jak PI3-kinaza/Akt, JAK/STAT oraz Ras, Raf i ERK, które kontrolują proliferację komórek¹².

Niekontrolowana proliferacja może prowadzić do raka¹². Aktywacja szlaku PI3K/Akt w kontekście infekcji H. pylori przyczynia się do zwiększonej proliferacji komórek, zmniejszonej apoptozy oraz promowania procesów angiogenezy i inwazji. Ten szlak jest również ważny w kontekście oporności na terapię przeciwnowotworową, co czyni go atrakcyjnym celem terapeutycznym w leczeniu raka żołądka.

Szlak JAK/STAT

Kaskada JAK/STAT jest głównym szlakiem transdukcji sygnału w sygnalizacji cytokin i czynników wzrostu, regulującym różne procesy komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, migracja i przeżycie komórek¹³. Liczne badania in vivo i in vitro wykazały, że dysregulacja sygnalizacji JAK/STAT jest siłą napędową w patogenezie różnych nowotworów litych, jak również nowotworów hematopoetycznych¹³. Aberracyjna sygnalizacja JAK/STAT została również powiązana z rakami żołądka¹⁴.

Konstytutywna aktywacja sygnalizacji JAK/STAT jest dobrze ugruntowana w nowotworach¹⁴. U ssaków rodzina JAK obejmuje czterech członków: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2¹⁴. Pierwszy raport opisujący STAT3 jako onkogen został opublikowany ponad dekadę temu, a kolejne badania powiązały dysregulację sygnalizacji JAK/STAT z inicjacją i progresją nowotworów w różnych nowotworach litych i nowotworach hematopoetycznych¹⁴.

W raku żołądka nieprawidłowa ekspresja STAT3 nie tylko przyczynia się do proliferacji i przeżycia komórek nowotworowych, ale także funkcjonuje w promowaniu zapalenia, przejścia EMT i przerzutów¹⁵. Szlak JAK/STAT jest kluczową siecią transdukcji sygnału, a cytokiny i czynniki wzrostu wiążą się z powierzchniowym receptorem kinazy tyrozynowej i aktywują JAK, a tym samym STAT⁶.

Szlak TGF-β

We wczesnych stadiach raka żołądka sygnalizacja TGF-β jest uważana za szlak supresorowy nowotworów, podczas gdy w późnym stadium promuje inwazję i przerzuty⁹. TGF-β jest kluczowy dla homeostazy komórek nabłonkowych i elementów zrębu, a także przyczynia się do onkogenezy i rozwoju raka, działając zarówno jako supresor, jak i promotor¹⁶. Niedawne badanie ujawniło, że aktywacja sygnalizacji TGF-β regulowanej przez TGFBR3 była stymulowana przez pozakomórkową sulfatazę, ludzką sulfatazę 1, wydzielaną przez fibroblasty związane z nowotworem¹⁶.

Ta interakcja również powoduje promowanie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), oporność na chemioterapię w komórkach raka żołądka oraz przerzuty mediowane przez sygnalizację TGF-β¹⁶. Dwufazowa natura działania TGF-β w raku żołądka odzwierciedla złożoność procesów nowotworowych i podkreśla znaczenie kontekstu tkankowego i stadium choroby w określaniu funkcji tego szlaku sygnałowego.

Inne szlaki sygnałowe

Szlak Hedgehog jest aktywowany w komórkach macierzystych raka żołądka⁸. Komórki macierzyste raka żołądka ze stymulowaną sygnalizacją Hedgehog miały ważną rolę w chemooporności na kilka rodzajów środków, takich jak 5-fluorouracyl, platyna i taksany⁸. Kaskada sygnałowa czynnika wzrostu fibroblastów (FGF)-receptor FGF (FGFR) odgrywa kluczową rolę w różnych procesach komórkowych, takich jak macierzystość, wzrost, działanie przeciwapoptotyczne i chemooporność⁸. Celowanie w terapię FGF lub FGFR jest atrakcyjnym narzędziem do leczenia raka żołądka z alteracjami FGF i/lub FGFR⁸.

Cyklooksygenaza-2 (COX-2) jest enzymem ograniczającym szybkość odpowiedzialnym za konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn¹⁷. Jej nadekspresja została zgłoszona w różnych nowotworach ludzkich, w tym w raku żołądka¹⁷. Inny indukowalny enzym o właściwościach kancerogennych, który jest aktywny w tkankach zapalnych i złośliwych, to cyklooksygenaza-2 (COX-2)¹⁸. Aktywacja COX-2 prowadzi do produkcji prostaglandyn, które mogą promować zapalenie, angiogenezę i oporność na apoptozę.

Integracja zaburzonych szlaków

Mikrośrodowisko nowotworowe jest bardzo złożonym i dynamicznym środowiskiem, z różnymi komórkami nowotworowymi, komórkami zrębu, komórkami naczyniowymi i komórkami immunologicznymi wspierającymi złośliwą progresję nowotworów poprzez regulację w górę szlaków sygnałowych skorelowanych z angiogenezą, inwazją i tolerancją immunologiczną¹⁶. Ponieważ mikrośrodowisko nowotworowe raka żołądka jest kluczowe w regulacji procesu progresji i przerzutów raka, jest również bardzo praktycznym kandydatem na interwencje terapeutyczne¹⁶. Zrozumienie wzajemnych powiązań między tymi szlakami jest fundamentalne dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na wielokierunkowe zaburzenia molekularne charakterystyczne dla raka żołądka.