Patogeneza selektywnego niedoboru IgA – mechanizmy rozwoju choroby

Selektywny niedobór IgA jest schorzeniem o złożonej i wieloczynnikowej patogenezie, które można określić jako „chorobę heterogenną” ze względu na różnorodność mechanizmów prowadzących do wspólnego efektu końcowego¹. Główne obszary, których zaburzenia prowadzą do niedoboru IgA, obejmują proliferację limfocytów B, ich dojrzewanie oraz produkcję immunoglobulin przez komórki plazmatyczne¹.

Centralna rola zaburzeń dojrzewania limfocytów B

Podstawowym mechanizmem patogenetycznym selektywnego niedoboru IgA jest defekt dojrzewania limfocytów B prowadzący do niewydolności produkcji przeciwciał IgA²³. U pacjentów z tym schorzeniem stwierdza się prawidłową liczbę limfocytów B wyrażających powierzchniowe IgA, jednak ilość powierzchniowego IgA na każdej komórce B jest znacznie zmniejszona⁴.

Kluczowym problemem jest niemożność przekształcenia się limfocytów B wyrażających IgA w dojrzałe komórki plazmatyczne wydzielające przeciwciała⁵. Limfocyty B u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA pozostają w niedojrzałym fenotypie z jednoczesną ekspresją IgM, IgD oraz IgA, nie mogąc w pełni rozwinąć się w komórki plazmatyczne wydzielające IgA⁶. Ten arrest rozwojowy może być związany z procesem alternatywnego składania mRNA w komórkach B wydzielających IgA, co skutkuje powstawaniem błonowych limfocytów B IgA+, ale nie wydzielanych przeciwciał IgA⁵.

Defekty w przełączaniu klas immunoglobulin

Proces przełączania klas immunoglobulin do IgA wymaga zaangażowania różnych receptorów, czynników transkrypcyjnych i cytokin, takich jak receptor toll-podobny, receptor limfocytów B (BCR), tlenek azotu (NO), kwas retinowy, IL-6, TACI, BAFF, ligand indukujący proliferację (APRIL) oraz limfopoietyna stromalna grasicy⁷. Zaburzenia w szlakach sygnalizacyjnych lub defekty receptorów każdego z tych składników mogą być zaangażowane u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA⁷.

Szczególnie istotna jest rola receptora TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor), który jest zaangażowany w niezależne od limfocytów T przełączanie klas immunoglobulin⁵. Mutacje w genie TACI zostały znalezione zarówno u części pacjentów z niedoborem IgA, jak i z powszechną zmienną immunodeficjencją (CVID)⁸⁹. Receptor TACI wraz z dwoma ligandami (BAFF i APRIL) prawdopodobnie odgrywa rolę w patogenezie defektywnej odporności humoralnej Zobacz więcej: Receptor TACI i sygnalizacja BAFF/APRIL w niedoborze IgA.

Zaburzenia sygnalizacji cytokin

Nieprawidłowości w sieci cytokin, takie jak brak IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-β i najnowszych badaniach IL-21, również mogą odgrywać rolę w niedoborze IgA²¹⁰. Szczególnie interesujące jest to, że stymulacja IL-21 wywołuje rekombinację przełączania klas do IgG i IgA oraz różnicowanie komórek plazmatycznych wydzielających IgA i IgG z przywróceniem produkcji immunoglobulin ex vivo u pacjentów z niedoborem IgA i CVID².

Defektywna produkcja przeciwciał może być związana ze zmniejszoną lub upośledzoną aktywnością limfocytów T pomocniczych, co potwierdzają badania wykazujące u dorosłych i pediatrycznych pacjentów zmniejszoną liczbę komórek Th1 i Th17 w porównaniu z grupą kontrolną⁷. Dodatkowo, zmniejszona liczba limfocytów T regulatorowych może przyczyniać się do patogenezy selektywnego niedoboru IgA⁷ Zobacz więcej: Zaburzenia limfocytów T i regulacja cytokinowa w niedoborze IgA.

Podłoże genetyczne i rodzinne występowanie

Podstawa genetyczna niedoboru IgA pozostaje do wyjaśnienia, jednak badania rodzinne wykazują różnorodne wzorce dziedziczenia¹¹. Niektóre przypadki wydają się być dziedziczone autosomalnie dominująco, inne autosomalnie recesywnie¹¹. Dziedziczenie rodzinne zostało rozpoznane u 20% osób dotkniętych chorobą, co sugeruje silny wpływ genetyczny¹².

Zidentyfikowano mutacje chromosomalne w genach JAK3, RAG1, RAG2, TAC1, CXCR4 i STAT1¹¹¹³. Mutacje te powodują nieprawidłową sygnalizację cytokin i stanów zapalnych w regulatorach, takich jak BAFF i TAC1, które między innymi promują przełączanie i produkcję immunoglobulin¹¹¹³.

Mechanizmy autoimmunologiczne

Istnieją dowody sugerujące, że mechanizmy autoimmunologiczne mogą przyczyniać się do patogenezy selektywnego niedoboru IgA¹⁴¹⁵. Badania wykazały znaczące wzbogacenie powiązań z loci autoimmunologicznymi w porównaniu z loci nieautoimmunologicznymi, co wspiera hipotezę, że mechanizmy autoimmunologiczne mogą przyczyniać się do patogenezy niedoboru IgA¹⁴.

Prawdopodobnie proces patofizjologiczny obejmuje przełamanie tolerancji przeciwko samemu IgA, ponieważ 30% pacjentów z niedoborem IgA ma wykrywalne miana przeciwciał IgG przeciwko IgA, lub przeciwko jednemu z czynników zaangażowanych w proces przełączania klas, takich jak APRIL lub BAFF¹⁶.

Powiązanie z innymi immunodeficjencjami

Selektywny niedobór IgA może progresować do CVID, co wspiera koncepcję, że niedobór IgA i CVID leżą w spektrum tej samej choroby⁸⁹. Dowody na wspólną patogenezę CVID i niedoboru IgA obejmują wspólne allele podatności genów kompleksu głównej zgodności tkankowej klasy III¹⁷.

Badania wieloprzypadkowych rodzin pacjentów z niedoborem IgA wykazały wyższą częstość występowania CVID wśród bliskich krewnych niż w populacji ogólnej¹⁷. Ta obserwacja potwierdza hipotezę o wspólnych mechanizmach patogenetycznych leżących u podstaw obu schorzeń.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych selektywnego niedoboru IgA ma istotne znaczenie kliniczne. Zdolność wielu pacjentów do unikania infekcji dróg oddechowych może być związana z mechanizmami kompensacyjnymi na powierzchni błon śluzowych układu oddechowego i/lub kompensacyjnym wzrostem IgG¹⁷.

Znaczna różnorodność manifestacji klinicznych sugeruje, że wiele mechanizmów przyczynia się do patogenezy selektywnego niedoboru IgA¹⁸. Może to wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci pozostają bezobjawowi, podczas gdy inni rozwijają poważne infekcje lub choroby autoimmunologiczne.