Sieci neuronalne i obwody mózgowe w patogenezie drgawek

Współczesne rozumienie patogenezy drgawek wykracza poza zmiany na poziomie pojedynczych neuronów i obejmuje złożone zaburzenia w sieciach neuronalnych oraz obwodach mózgowych. Skłonność mózgu do generowania napadów nie wynika tylko z lokalnej pobudliwości sieci, ale jest również związana z jego wielkoskalową funkcjonalną strukturą sieciową¹². Zrozumienie tych mechanizmów sieciowych jest niezbędne dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych.

Hipersynchronizacja i sieci neuronalne

Hipersynchronizacja oznacza, że hiperpobudliwy neuron prowadzi do nadmiernej pobudliwości dużej grupy otaczających neuronów³. Oznacza to, że gdy duży impuls elektryczny jest generowany w jednej części mózgu z ogniska tkanek, miliony neuronów w mózgu wyładowują się nadmiernie dodatkowo, wywołując napad. Sam hiperpobudliwy neuron nie może wygenerować napadu – musi wystąpić nieprawidłowa synchronizacja, właściwość populacji neuronów do wyładowywania się razem niezależnie⁴.

Podstawą każdego napadu drgawkowego jest nadmierna i hipersynchroniczna aktywność elektryczna neuronów⁵. Oznacza to, że neurony stają się nadmiernie aktywne i kolektywnie „przeładowują się”. Zwykle dzieje się tak z powodu braku równowagi między pobudzeniem a hamowaniem neuronalnym w mózgu, powodując przeciążenie pobudzające.

Obwody wzgórzowo-korowe

Najlepiej rozumianym przykładem mechanizmów patofizjologicznych napadów uogólnionych jest interakcja wzgórzowo-korowa, która może leżeć u podstaw typowych napadów nieobecności⁶. Obwód wzgórzowo-korowy ma normalne rytmy oscylacyjne, z okresami względnie zwiększonego pobudzenia i okresami względnie zwiększonego hamowania. Generuje oscylacje obserwowane w wrzecionach snu.

Zakłócenie obwodów łączących wzgórze i korę mózgową stanowi mechanizm napędowy padaczki nieobecności⁷. Zmienione rytmy wzgórzowo-korowe mogą powodować pierwotne napady uogólnione o początku uogólnionym. W napadach nieobecności sygnalizacja korowo-wzgórzowa i hamowanie domyślnej sieci trybu działania prowadzi do upośledzenia świadomości⁸.

Badania wykazały, że aktywacja wzgórzowego jądra siatkowatego u szczurów ogranicza uogólnienie reakcji napadowych zarówno w trakcie rozwoju napadów pochodzenia limbicznego, jak i w warunkach istnienia preformowanego ogniska padaczkowego⁹. Pobudzenie tetaniczne jądra siatkowatego u kotów w warunkach eksperymentów ostrych wywołało znaczące ułatwienie potencjałów postsynaptycznych hamujących w neuronach wzgórzowo-korowych.

Reorganizacja sieci i epileptogeneza

Epileptogeneza wyzwala zmiany molekularne w hipokampie, w tym zmienioną neurogenezę i zwiększoną ekspresję czynników neurotroficznych i białek¹⁰. Procesy biologiczne, zmiany strukturalne i zmiany funkcjonalne odgrywają kluczową rolę w epileptogenezie. Ważne jest zbadanie nowej struktury sieci mózgowej u pacjentów z padaczką po udarze, aby określić, czy istnieje nowa stała sieć epileptogenna¹¹.

Zmiany występujące w tym okresie mogą obejmować opóźnioną nekrozę hamujących interneuronów lub pobudzających interneuronów je napędzających, lub kiełkowanie kolateralnych aksonów prowadzące do obwodów rewerbujących lub samonapędzających się¹². Te strukturalne reorganizacje mogą tworzyć nowe ścieżki dla propagacji nieprawidłowej aktywności elektrycznej.

Sieci wielkoskalowe i podatność na napady

Zarówno lokalna dynamika, jak i wielkoskalowa struktura sieci mózgowej są uważane za kluczowe dla określania prawdopodobieństwa napadów i fenotypu¹³. Kluczowym wynikiem badań jest to, że wcześniej zgłaszane zmiany w łączności funkcjonalnej powodują sieci mózgowe, które łatwiej generują napady w odpowiedzi na zwiększoną pobudliwość korową niż zdrowe kontrole poznawczo²¹⁴.

Możliwe jest, że zmieniona długozasięgowa łączność funkcjonalna może przyczyniać się do zwiększonej podatności na napady i, zgodnie z hipotezą cyklicznego wzmacniania patologii i lokalnej pobudliwości, ułatwiać rozprzestrzenianie się patologicznej korowej hiperpobudliwości²¹⁵. Wyniki sugerują, że iktogenność jest bardziej jednorodnie rozproszona w korze u ludzi niż u kontroli, co z kolei może oznaczać, że ludzie są bardziej podatni na napady uogólnione niż kontrole¹⁴.

Specyficzne obwody i typy napadów

Różne typy napadów są związane z zaburzeniami w różnych obwodach mózgowych. Napady z upośledzeniem świadomości behawioralnej miały istotnie dłuższy średni czas trwania niż te bez upośledzenia¹⁶. Ponadto napady z upośledzeniem reakcji behawioralnej miały większą moc sygnału EEG o wysokiej częstotliwości w rozległych regionach mózgu obustronnie, a te wzrosty osiągnęły istotność statystyczną w zakresie częstotliwości gamma (25-50 Hz).

Wyniki sugerują, że szerokie wzrosty mocy o wysokiej częstotliwości w całej korze są związane z upośledzeniem świadomości w ogniskowych napadach płata czołowego¹⁷. Można spekulować, że różne typy napadów ogniskowych wywołują upośledzenie świadomości poprzez wpływ na rozległe regiony korowe, ale przez różne mechanizmy.

Interneurony i sieci hamujące

Usunięcie FGF13 ukierunkowane na interneurony doprowadziło do śmiertelności okołoporodowej związanej z rozległymi napadami i upośledziło równowagę hamującą/pobudzającą hipokampa, podczas gdy usunięcie FGF13 ukierunkowane na neurony pobudzające nie spowodowało wykrywalnych napadów ani deficytów przeżywalności¹⁸¹⁹. Definiujemy kluczową rolę FGF13 w interneuronach, ale nie w neuronach pobudzających, leżącą u podstaw stanu proepobudzającego związanego z napadami.

Knockout Fgf13 w neuronach Gad2+ zmniejszył pobudliwość i zmniejszył ogólny napęd hamujący do komórek piramidowych, knockout zaskakująco nie wpłynął na prądy kanałów sodowych w neuronach hamujących²⁰. Zamiast tego stwierdzono, że zaburzona pobudliwość w interneuronach pozbawionych Fgf13 wynika ze zmniejszonych prądów potasowych.

Mechanizmy propagacji napadów

Propagacja drgawek, czyli proces, w którym napad ogniskowy rozprzestrzenia się w obrębie mózgu, występuje, gdy następuje wystarczająca aktywacja do rekrutacji okolicznych neuronów¹². Hipersynchroniczne wyładowania występujące podczas napadu mogą rozpocząć się w bardzo dyskretnym regionie kory, a następnie rozprzestrzenić się na sąsiednie regiony.

Badania wykazały trzy czynniki wpływające na propagację napadów padaczkowych po udarze niedokrwiennym: masywne uwalnianie glutaminianu, nadmierna aktywacja receptorów i wysokie pozakomórkowe stężenie potasu²¹. Wyniki pokazują, że masywny glutaminian działający na neurony postsynaptyczne i nadmierna aktywacja receptorów glutaminianowych na neuronach postsynaptycznych promują propagację napadów padaczkowych w populacji neuronalnej.

Adaptacyjne zmiany i mielinizacja

Napady padaczkowe pogarszają się przez ten sam mechanizm, przez który „praktyka czyni mistrza”²²²³. Tak jak wiele praktyki na pianinie może spowodować powstanie grubej warstwy mielinizacji zwiększającej wydajność specyficznych obwodów potrzebnych do gry sonaty Beethovena, tak wiele napadów może zwiększyć mielinizację – a tym samym wydajność – obwodów, które napadają.

Ustalenia były podobne do tych u myszy genetycznie zmodyfikowanych: napady nadal występowały, ale nie stawały się gorsze ani częstsze²⁴²⁵. Proces wydaje się być jednym z powodów, dla których pacjenci z padaczką, którzy nie przyjmują leków lub nie reagują na leki, mogą doświadczać częstszych i/lub intensywniejszych napadów w miarę postępu choroby.

Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów sieciowych w patogenezie drgawek otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Stymulacja nerwu błędnego, inicjowana przez pacjenta, zatrzyma aktywność napadową i może być rozszerzona na obwody modyfikujące napady, takie jak wzgórze przednie, istota czarna część siatkowata i jądro podwzgórzowe²⁶.

Miejsca działania mechanizmów kończących napady obejmują istotę czarną część siatkowatą, jądro podwzgórzowe, wzgórek górny, wzgórze i układ aktywujący siatkowaty²⁷. Pobudliwość neuronów może być wpływana przez środowisko pozakomórkowe, połączenia szczelinowe, neuromodulatory i obwody. Te odkrycia sugerują nowe cele terapeutyczne dla interwencji w padaczce lekoopornej.