Czynniki genetyczne i środowiskowe w patogenezie sarkoidozy

Współczesne zrozumienie patogenezy sarkoidozy opiera się na koncepcji złożonej interakcji między czynnikami genetycznymi a środowiskowymi. Obecna hipoteza robocza zakłada, że u osób genetycznie predysponowanych sarkoidoza powstaje w wyniku zmiany odpowiedzi immunologicznej po ekspozycji na czynnik środowiskowy, zawodowy lub infekcyjny¹. Ten wieloczynnikowy model patogenezy tłumaczy heterogenność kliniczną choroby oraz różnice w jej występowaniu i przebiegu między różnymi populacjami.

Predyspozycje genetyczne do sarkoidozy

Dowody na genetyczne uwarunkowania sarkoidozy pochodzą z licznych źródeł badawczych. Obserwuje się wyższą zgodność choroby u bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych, zwiększoną częstość występowania sarkoidozy wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia pacjentów oraz znacznie podwyższone względne ryzyko rozwoju sarkoidozy u rodzeństwa chorych². Te obserwacje epidemiologiczne stanowią solidną podstawę dla hipotezy o genetycznym podłożu podatności na chorobę.

Wystąpienie rodzinnie skupionych przypadków sarkoidozy oraz różnice rasowe w częstości zachorowania i progresji klinicznej wspierają możliwy związek genetyki z rozwojem tej choroby³. Badania rodzinne i kohortowe wykazały, że krewni pacjentów z sarkoidozą mają znacznie wyższe ryzyko zachorowania w porównaniu z populacją ogólną, przy czym ryzyko to jest szczególnie wysokie wśród Afroamerykanów w porównaniu z osobami rasy białej⁴.

Geny HLA i główny kompleks zgodności tkankowej

Najsilniej i najstale związanym czynnikiem ryzyka sarkoidozy jest region głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), obejmujący geny HLA klasy I i II³. Warianty HLA klasy II, szczególnie HLA-DRB1 i DQB1, są allelami najczęściej raportowanymi w związku z sarkoidozą³. Sarkoidoza jest związana z niektórymi antygenami leukocytarnymi człowieka (HLA) klasy II, ale nie z określonym wariantem genetycznym⁵.

Szczególnie interesujące są różnice w prognozowaniu przebiegu choroby związane z określonymi haplotypami HLA. Haplotyp HLA-DRB1*03/DQB1*02 jest związany z zespołem Löfgrena i przewiduje doskonałe rokowanie, w przeciwieństwie do HLA-DRB1*15/HLA DQB1*0602, który przewiduje przetrwałą chorobę². Te odkrycia sugerują, że różne warianty genetyczne mogą nie tylko wpływać na podatność na chorobę, ale także determinować jej przebieg kliniczny i rokowanie.

Pewne antygeny histokompatybilności zostały powiązane z sarkoidozą, takie jak antygen leukocytarny człowieka-A1 (HLA-A1), B8, DRB1, DQB1 i DRB3⁶. To sugeruje genetyczną podatność i rodzinne skupianie się choroby⁶. Badania wykorzystujące podejście analizy sprzężeń w 63 rodzinach sarkoidalnych z dotkniętym rodzeństwem umożliwiły identyfikację kilku regionów chromosomowych ze zwiększonym dzieleniem alleli, w tym obszaru na krótkim ramieniu chromosomu 6, który obejmuje domenę HLA⁷.

Geny nie-HLA w patogenezie sarkoidozy

Oprócz genów HLA, zidentyfikowano kilka możliwych genów nie-HLA związanych z ryzykiem sarkoidozy, przebiegiem i fenotypami choroby². Ostatnio mutacje w genie NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain 2) zostały zaangażowane w patogenezę sarkoidozy, jak również w zespół Blau i sarkoidozę o wczesnym początku⁸. Gen NOD2 koduje białko zaangażowane w rozpoznawanie wzorców molekularnych związanych z patogenami, co może tłumaczyć jego rolę w nadmiernej odpowiedzi immunologicznej charakterystycznej dla sarkoidozy.

Badanie interakcji gen-środowisko zidentyfikowało dodatkowe geny (FCRL1, IL23R), które mogłyby rozróżnić pacjentów z zespołem Löfgrena lub bez niego⁸. Te odkrycia sugerują, że różne podtypy kliniczne sarkoidozy mogą mieć różne podłoża genetyczne, co może wyjaśniać heterogenność fenotypową obserwowaną w praktyce klinicznej.

Region chromosomu 6 obejmuje nie tylko domenę HLA, ale także wiele genów nie-HLA, w tym geny dla czynnika martwicy nowotworów (TNF)-alfa, które mogą mieć pewien wpływ na patogenezę choroby⁷. To odkrycie jest szczególnie znaczące, biorąc pod uwagę kluczową rolę TNF-α w tworzeniu i utrzymaniu ziarniniaków sarkoidalnych.

Czynniki środowiskowe jako wyzwalacze choroby

Chociaż predyspozycje genetyczne są niezbędne, samo ich występowanie nie wystarcza do rozwoju sarkoidozy. Konieczna jest ekspozycja na odpowiednie czynniki środowiskowe, które u genetycznie predysponowanych osób mogą wywołać nadmierną odpowiedź immunologiczną. Sarkoidoza została powiązana z różnymi czynnikami środowiskowymi, takimi jak ekspozycja na cząstki nieorganiczne, insektycydy i środowiska pleśniowe⁹.

Istnieją dowody wspierające różne przyczyny sarkoidozy, w tym dziedziczenie genetyczne, przenoszenie infekcyjne i wspólną ekspozycję na czynniki środowiskowe¹⁰. Wśród postulowanych wyzwalaczy środowiskowych znajdują się reaktywne formy tlenu oraz wirusy (wirus opryszczki zwykłej, cytomegalowirus, retrowirusy) i bakterie (Borrelia burgdorferi, mykobakterie)⁶.

Szczególną uwagę zwracają czynniki zawodowe i środowiskowe. Opisano różne związki z ekspozycją zawodową i środowiskową na beryl, pył i inne czynniki wywołujące astmę¹¹. Czynniki uważane za wywołujące sarkoidozę obejmują Mycobacterium tuberculosis, grzyby, wirusy, beryl, pyłek sosnowy, pestycydy i czynniki związane z działaniami gaśniczymi¹².

Rola mikroorganizmów w patogenezie

Rosnące dowody wskazują, że pewne mikroorganizmy, szczególnie Cutibacterium acnes (dawniej Propionibacterium acnes) i Mycobacterium tuberculosis, mogą być zaangażowane w rozwój sarkoidozy¹³. W zmianach sarkoidalnych zidentyfikowano różne bakteryjne DNA, ale żywe mikroorganizmy nigdy nie były obserwowane⁵. To sugeruje, że nie są to żywe infekcje, ale raczej fragmenty mikroorganizmów lub ich produkty, które mogą działać jako antygeny wyzwalające.

Szczególnie interesująca jest hipoteza dotycząca podobieństw strukturalnych między niektórymi białkami mykobakteryjnymi, szczególnie białkami szoku termicznego Mycobacterium tuberculosis (mTB-hsp), a ludzkimi białkami szoku termicznego (HSPs)¹³. Zaproponowano, że ekspozycja na antygeny mykobakteryjne, poprzez naturalną infekcję lub szczepienie BCG, może wywołać odpowiedź autoimmunologiczną prowadzącą do sarkoidozy u osób genetycznie predysponowanych¹³.

Model interakcji gen-środowisko

Obecna teoria sugeruje, że choroba rozwija się u genetycznie predeterminowanych gospodarzy, którzy są narażeni na określone czynniki środowiskowe wywołujące nadmierną zapalną odpowiedź immunologiczną prowadzącą do tworzenia ziarniniaków¹⁰. Ten model interakcji gen-środowisko najlepiej wyjaśnia obserwowaną heterogenność kliniczną sarkoidozy oraz różnice w jej występowaniu między różnymi populacjami i regionami geograficznymi.

Sarkoidoza nie jest ani chorobą genetyczną, ani infekcyjną; prawdopodobnie jest to choroba, która powstaje u osób, które rozwijają niewłaściwą odpowiedź immunologiczną, gdy są wyzwane przez określone antygeny infekcyjne lub nieorganiczne⁵. Ta niewłaściwa odpowiedź immunologiczna opiera się na szlakach Th1 i Th17 i indukuje proces zapalny ziarniniakowaty typowy dla sarkoidozy⁵.

Interesującą hipotezą jest to, że odpowiedź ziarniniakowata utrzymuje się tak długo, jak istnieje niewystarczające oczyszczenie antygenu przyczynowego, a przez cały ten okres powoduje różne objawy u pacjenta, co mogłoby wyjaśnić zwykle samoograniczający się przebieg choroby¹⁴. W tej hipotezie wejście antygenów przyczynowych następuje prawdopodobnie przez inhalację, co można wywnioskować z faktu, że prawie wszystkie przypadki sarkoidozy zaczynają się od zajęcia płuc i limfadenopatii śródpiersiowej¹⁴.