Patogeneza sarkoidozy – mechanizmy powstawania i rozwoju choroby

Sarkoidoza to wielonarządowa choroba zapalna o nieznanej etiologii, charakteryzująca się powstawaniem niekaseifikujących ziarniniaków w różnych narządach¹. Patogeneza tej choroby stanowi jeden z najbardziej fascynujących paradoksów immunologicznych współczesnej medycyny – dotknięte narządy wykazują intensywną odpowiedź immunologiczną, jednocześnie obserwuje się stan anergii immunologicznej, co przejawia się zmniejszoną reakcją nadwrażliwości opóźnionej na tuberkulinę i powszechne antygeny².

Podstawowym mechanizmem patogenetycznym sarkoidozy jest nadmierna reakcja immunologiczna na nieznany antygen lub antygeny u osób genetycznie predysponowanych³. Proces ten obejmuje zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną, co sugeruje heterogenna populacja komórek obecnych w ziarniniakach sarkoidalnych². Charakterystyczne ziarniaki składają się głównie z makrofagów, które różnicują się w komórki nabłonkowate, a następnie łączą tworząc wielojądrowe komórki olbrzymie².

Rola komórek immunologicznych w patogenezie

Makrofagi pęcherzyków płucnych odgrywają kluczową rolę zarówno we wrodzonej, jak i nabytej odpowiedzi immunologicznej w sarkoidozie. Produkują szereg cytokin prozapalnych, szczególnie czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), który napędza tworzenie ziarniniaków⁴. Dodatkowo makrofagi funkcjonują jako komórki prezentujące antygen, wchodząc w interakcje z limfocytami T poprzez cząsteczki HLA i receptory limfocytów T⁴. Aktywacja szlaku mTORC1 w makrofagach promuje nadmierne tworzenie ziarniniaków u myszy i wiąże się z proliferacją makrofagów oraz progresją choroby u pacjentów z sarkoidozą⁴.

Limfocyty T, szczególnie aktywowane komórki CD4+, odgrywają centralną rolę w procesie zapalnym w sarkoidozie⁵. Główną cechą ostrej postaci choroby jest proces zapalny napędzany przez komórki Th1/Th17 oraz regulatorowe limfocyty T (Tregs) z udziałem makrofagów jako komórek prezentujących antygen i kluczowych efektorów⁵. W płucach gromadzi się nawet dziesięciokrotnie więcej komórek CD4+ niż we krwi obwodowej, co prowadzi do podwyższonego stosunku CD4/CD8 mierzonego w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego⁵ Zobacz więcej: Odpowiedź immunologiczna w sarkoidozie - mechanizmy komórkowe.

Cytokiny i mediatory zapalne

Profil cytokinowy sarkoidozy charakteryzuje się dominacją odpowiedzi typu Th1 z nadprodukcją kluczowych mediatorów zapalnych. Cytokiny związane z komórkami Th1, w tym interleukina-2 (IL-2), IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-27, interferon gamma (IFN-γ) oraz TNF-α, są ściśle związane z sarkoidozą⁶. Niektóre z tych cytokin są bezpośrednio zaangażowane w tworzenie ziarniniaków poprzez akumulację, aktywację i agregację makrofagów oraz komórek nabłonkowatych⁶.

TNF-α odgrywa szczególnie istotną rolę w patogenezie sarkoidozy, co potwierdzają zarówno podwyższone poziomy tego czynnika i jego receptorów w chorobie, jak i skuteczność leków anty-TNF, takich jak pentoksyfilina i infliksymab⁷⁸. IL-12 i IL-18 działają synergistycznie, promując tworzenie ziarniniaków sarkoidalnych⁵. Interesujące jest, że w odpowiedzi na IL-12 zostaje zahamowana produkcja IL-4 i IL-13 przez komórki CD4+, co są cytokiny ułatwiające odpowiedź fibroproliferacyjną⁵.

Genetyczne predyspozycje

Dowody na genetyczne uwarunkowania sarkoidozy pochodzą z licznych źródeł, w tym wyższej zgodności choroby u bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych oraz zwiększonej częstości występowania sarkoidozy wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia pacjentów⁹. Zidentyfikowano kilka możliwych genów HLA i nie-HLA związanych z ryzykiem sarkoidozy, przebiegiem i fenotypami choroby⁹. Na przykład haplotyp HLA-DRB1*03/DQB1*02 jest związany z zespołem Löfgrena i przewiduje doskonałe rokowanie, w przeciwieństwie do HLA-DRB1*15/HLA DQB1*0602, który przewiduje przetrwałą chorobę⁹.

Najsilniej i najstale związanym czynnikiem ryzyka sarkoidozy jest region głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), obejmujący geny HLA klasy I i II, przy czym warianty HLA klasy II, szczególnie HLA-DRB1 i DQB1, są najczęściej raportowanymi allelami związanymi z sarkoidozą¹⁰. Ostatnio zidentyfikowano również mutacje w genie NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain 2) jako zaangażowane w patogenezę sarkoidozy¹¹ Zobacz więcej: Czynniki genetyczne i środowiskowe w patogenezie sarkoidozy.

Antygeny i czynniki środowiskowe

Natura antygenu lub antygenów zaangażowanych w patogenezę sarkoidozy pozostaje zagadką. Do tej pory, oprócz tuberkuliny znanej z wywoływania tworzenia ziarniniaka sarkoidalnego, zidentyfikowano wiele antygenów kandydujących związanych z początkiem i progresją choroby¹². W zmianach sarkoidalnych zidentyfikowano bakteryjne DNA oraz autoantygeny należące do cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy II na komórkach prezentujących antygen¹².

Szczególną uwagę zwraca wimentyna – peptyd pochodzący z cytoszkieletu, na który silną odpowiedź limfocytów T wykazuje podzbiór pacjentów z sarkoidozą o określonym typie HLA¹². Stymulacja komórek jednojądrowych krwi obwodowej pacjentów z sarkoidozą wientyną wywołuje zwiększone wydzielanie cytokin zdolnych do podtrzymania odpowiedzi immunologicznej, sugerując mechanizm samopodtrzymujący podobny do tego znanego z chorób autoimmunologicznych¹².

Współczesne kierunki badań

Współczesne badania nad patogenezą sarkoidozy skupiają się na roli odporności wrodzonej i plastyczności monocytów-makrofagów w rozwoju i progresji choroby. Przeważającą komórką w ziarniniaku jest histiocyt nabłonkowaty pochodzący z komórek monocytowo-makrofagowych, a rosnące zrozumienie plastyczności makrofagów-monocytów i fenotypu odpowiedzi zapalnej w tych komórkach może napędzać zarówno rozwój, jak i skutki zapalenia ziarniniakowatego¹³.

Nowe modele badawcze, w tym modele ex vivo ludzkich ziarniniaków, dostarczają nowych wglądów w mechanizmy regulujące wczesne tworzenie ziarniniaków¹⁴. Te modele dzielą wiele cech strukturalnych i molekularnych z chorobą w tkankach ludzkich, co może prowadzić do lepszego zrozumienia mechanizmów choroby i rozwoju skuteczniejszych terapii¹⁴.