Molekularne mechanizmy patogenezy raka gruczolakowo-torbielowatego

Rak gruczolakowo-torbielowaty (adenoid cystic carcinoma, ACC) stanowi jeden z najczęstszych złośliwych nowotworów gruczołów ślinowych, charakteryzujący się specyficznym profilem molekularnym i agresywnym przebiegiem klinicznym¹. Najczęstszym podtypem histologicznym jest rak gruczolakowo-torbielowaty, który często zawiera translokację chromosomalną prowadzącą do powstania onkogenu MYB-NFIB z różnym stopniem ekspresji Myb¹.

Fuzja MYB-NFIB jako główny mechanizm patogenezy

Ponad 50% guzów ACC zawiera translokację t(6;9)(q22-23;p23-24), która łączy protoonkogen MYB na chromosomie 6q z genem NFIB na chromosomie 9p². Ta translokacja prowadzi do nadekspresji onkogenu fuzyjnego MYB-NFIB i wiąże się z gorszym rokowaniem².

Myb, jądrowy czynnik transkrypcyjny, jest nadeksprymowany w 60-80% przypadków ACC, zwykle w korelacji z translokacją genetyczną genu MYB do genu czynnika transkrypcyjnego NFIB, co prowadzi do powstania fuzji MYB-NFIB – ważnego onkogenu³. Ta fuzja została uznana za główny czynnik napędowy proliferacji nowotworowej w ACC⁴.

Deregulacja ekspresji MYB i jego genów docelowych może być kluczowym zdarzeniem onkogennym w patogenezie raka gruczolakowo-torbielowatego⁵. ACC rozwija się z tumorygenezy komórek odpowiedzialnych za rozwój acinarny, a mianowicie komórek rezerwowych przewodów wstawkowych i kanalików końcowych².

Mutacje w szlaku NOTCH i ich znaczenie

Białka Notch to białka transmembranowe, które wiążą się z sąsiednimi komórkami i aktywują kaskadę biochemiczną prowadzącą do różnicowania komórkowego⁴. Dodatkowo działają w procesie regulacji lateralnej, proliferacji i angiogenezy komórek poprzez szlaki MAPK⁴.

Mutacje w rodzinie genów NOTCH, szczególnie NOTCH1, występują u około 20% pacjentów z ACC i są potencjalnymi czynnikami onkogennymi⁴. W mniejszym podzbiorze występują mutacje NOTCH1, które powodują bardziej agresywną chorobę i potencjalną wrażliwość na inhibitory Notch¹.

Aktywujące mutacje NOTCH1 wykazano, że mają potencjał kancerogenny, napędzając 50% ostrych białaczek limfoblastycznych z komórek T (T-ALL)⁶. Zostały one również znalezione u 11-29% pacjentów z ACC⁶. Tacy pacjenci częściej mają wzór litej struktury w histologii, zaawansowaną chorobę w momencie diagnozy, przerzuty pozapłucne, w tym do wątroby, kości lub innych nietypowych miejsc, i ostatecznie krótszy czas wolny od nawrotu (RFS) oraz przeżycie całkowite (OS)⁶.

Alteracje w szlaku Wnt/beta-katenina

Inne nowotwory gruczołów ślinowych są związane z nadekspresją beta-kateniny poprzez nieprawidłową sygnalizację Wnt⁷⁸. Rak gruczolakowo-torbielowaty z mutacjami w CTNNB1 (gen beta-kateniny), AXIN1 (białko inhibicji osi 1) i APC (supresor nowotworowy gruczolakowatej polipowatości okrężnicy) wykazuje tumorygenezy poprzez ten proces⁷⁸.

Metylacja promotora jest znanym mechanizmem rozwoju nowotworów poprzez inaktywację genów supresorowych⁷⁸. Mutacje powodujące hipermetylację i downregulację 14-3-3, genu docelowego dla p53 w punkcie kontrolnym cyklu komórkowego Gap2/mitoza (G2/M), zostały uznane za rozległe w raku gruczolakowo-torbielowatym⁷⁸. Metylacja genów kontrolujących apoptozę i naprawę DNA została również znaleziona w ACC, szczególnie w guzach wysokiego stopnia złośliwości⁷⁸.

Utrata materiału chromosomalnego

Utrata chromosomalna została uznana za ważną przyczynę mutacji i tumorygenezy w guzach gruczołów ślinowych⁹¹⁰. Alleliczna utrata ramienia chromosomalnego 19q została opisana jako często występująca w raku gruczolakowo-torbielowatym⁹¹⁰.

Nieprawidłowości genetyczne wspólne dla nowotworów złośliwych obejmują trisomię 8, ale także utratę materiału genetycznego, takiego jak chromosom Y i delecję 6q21-23.3 i 6q27¹¹. Postawiono hipotezę, że te aberracje chromosomalne odzwierciedlają inaktywację więcej niż jednego genu supresorowego¹¹.

Mechanizmy inwazji okołonerwowej

W raku gruczolakowo-torbielowatym zwiększona immunoreaktywność dla czynnika wzrostu nerwów i kinazy tyrozynowej A koreluje z inwazją okołonerwową¹²¹³. Ta charakterystyczna cecha ACC jest odpowiedzialna za jego skłonność do lokalnych nawrotów i trudności w uzyskaniu radykalnego wycięcia chirurgicznego.

Czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), białko powodujące morfogenezę i dyspersję komórek nabłonkowych, zwiększa rozpraszanie raka gruczolakowo-torbielowatego i prawdopodobnie jego inwazyjność⁹¹⁰. Te mechanizmy molekularne tłumaczą agresywny charakter ACC i jego tendencję do późnych przerzutów odległych.

Receptory kinaz tyrozynowych jako cele terapeutyczne

Obecność receptorów biologicznych w złośliwych nowotworach gruczołów ślinowych była ostatnio przedmiotem badań². Receptory kinaz tyrozynowych, takie jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), są obecne w do 71% wszystkich raków gruczołów ślinowych².

CD117 lub c-kit to receptor kinazy tyrozynowej, który znajduje się w raku gruczolakowo-torbielowatym, raku z komórek mioepitelialnych i raku limfoepitelialnopodobnym⁷⁸. Ekspresja CD117 pozwala na wiarygodne różnicowanie ACC od wielopostaciowego gruczolakoraka niskiego stopnia złośliwości, a małocząsteczkowe inhibitory tego receptora są obecnie badane jako potencjalny środek terapeutyczny⁷⁸.

Współczesne postępy w charakterystyce molekularnej tych nowotworów ujawniły liczne, często możliwe do celowania, specyficzne dla podtypu zmiany⁶. Dlatego odpowiednia diagnoza patologiczna przez eksperta patologii gruczołów ślinowych w celu określenia dokładnego podtypu raka gruczołów ślinowych jest kluczowa w wyborze odpowiedniej terapii systemowej⁶.