Patogeneza gorączki reumatycznej – mechanizmy rozwoju choroby

Gorączka reumatyczna stanowi przykład złożonej choroby autoimmunologicznej, której patogeneza nie została dotychczas w pełni wyjaśniona¹. Choroba rozwija się w wyniku nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na zakażenie paciorkowcami grupy A (Streptococcus pyogenes), najczęściej w postaci zapalenia gardła lub migdałków². Charakterystyczną cechą patogenezy gorączki reumatycznej jest opóźniony charakter reakcji – objawy pojawiają się zwykle 2-4 tygodnie po pierwotnym zakażeniu bakteryjnym¹.

Mimikra molekularna jako podstawa patogenezy

Centralnym mechanizmem patogenezy gorączki reumatycznej jest zjawisko mimikry molekularnej³. Polega ono na strukturalnym podobieństwie między antygenami paciorkowców grupy A a białkami tkanek własnych organizmu gospodarza². W procesie tym przeciwciała wytworzone przeciwko antygenom bakteryjnym krzyżowo reagują z antygenami własnymi, prowadząc do dysregulacji odpowiedzi immunologicznej³.

Kluczową rolę w tym procesie odgrywa białko M paciorkowców oraz N-acetylo-β-D-glukozamina (NABG), które wykazują strukturalne podobieństwo do miozyny serca³. To podobieństwo prowadzi do rozwoju zapalenia mięśnia sercowego i zastawek³. Przeciwciała monoklonalne wytworzone z limfocytów migdałkowych lub krwi obwodowej pacjentów zakażonych paciorkowcami krzyżowo reagują z mizoyną⁴.

Rola czynników genetycznych w podatności

Podatność na gorączkę reumatyczną ma prawdopodobnie charakter poligeniczny³. Badania bliźniąt jednojajowych wykazują 40-procentowe ryzyko zgodności dla gorączki reumatycznej³. W podatności genetycznej na gorączkę reumatyczną odgrywają rolę allele ludzkich antygenów leukocytowych (HLA) oraz polimorfizmy czynnika martwicy nowotworów³.

Szczególnie istotne są składniki cząsteczek MHC klasy II, znajdujące się na limfocytach i komórkach prezentujących antygen, zwłaszcza allele DR i DQ na chromosomie 6⁵. Allel HLA-DR7 najczęściej związany jest z chorobą reumatyczną serca, a jego kombinacja z określonymi allelami DQ wydaje się być związana z rozwojem zmian zastawkowych⁵. Zobacz więcej: Czynniki genetyczne w patogenezie gorączki reumatycznej

Proces aktywacji układu immunologicznego

Patogeneza gorączki reumatycznej rozpoczyna się od zakażenia gardła paciorkowcami, które prowadzi do prezentacji antygenów paciorkowcowych limfocytom T i B². Aktywacja układu immunologicznego wrodzonego rozpoczyna się od zakażenia gardła, które prowadzi do prezentacji antygenów Streptococcus pyogenes limfocytom T i B².

Limfocyty CD4+ T zostają aktywowane, a następuje produkcja swoistych przeciwciał IgG i IgM przez limfocyty B². Uszkodzenie tkanek jest zapośredniczone przez mechanizm immunologiczny, który jest inicjowany poprzez mimikrę molekularną². Strukturalne podobieństwo między czynnikiem zakaźnym a białkami ludzkimi prowadzi do krzyżowej aktywacji przeciwciał i/lub limfocytów T skierowanych przeciwko białkom ludzkim².

Mechanizmy uszkodzenia serca

Istnieje wiele dowodów sugerujących, że mimikra molekularna odgrywa rolę w rozwoju zapalenia serca poprzez stymulację zarówno humoralnych, jak i komórkowych krzyżowo reagujących odpowiedzi immunologicznych⁴. Struktury białkowe alfa-helisy znajdujące się w białku M i N-acetylo-beta-D-glukozaminie dzielą epitopy z miozną, a przeciwciała przeciwko obu tym antygenom krzyżowo reagują z tkankami ludzkimi⁴.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko miozynie i N-acetylo-beta-D-glukozaminie reagują z ludzkim śródbłonkiem zastawkowym u pacjentów z gorączką reumatyczną⁴. Ludzkie klony limfocytów T z ognisk sercowych reagują przeciwko tkankom serca, włączając miozynę i białka pochodzące z zastawek⁶. Zobacz więcej: Mechanizmy uszkodzenia serca w gorączce reumatycznej

Nowoczesne teorie patogenezy

W ostatnich latach pojawiły się alternatywne hipotezy dotyczące patogenezy gorączki reumatycznej⁷. Główny kierunek badań został skierowany w stronę krzyżowej reaktywności między paciorkowcowym białkiem M a sercowymi białkami alfa-helisy o strukturze zwiniętej⁷. Charakterystyczne zmiany patologiczne sugerują, że pierwotnym miejscem uszkodzeń związanych z gorączką reumatyczną jest podśródbłonkowa i okołonaczyniowa macierz tkanki łącznej oraz pokrywający ją śródbłonek⁷.

W ciągu ostatnich 5 lat wykazano, że domena N-końcowa paciorkowcowego białka M wiąże się z regionem CB3 w kolagenie typu IV⁷. To wiązanie wydaje się inicjować odpowiedź przeciwciał przeciwko kolagenowi i skutkować zapaleniem substancji podstawnej⁷. Te przeciwciała nie reagują krzyżowo z białkami M, co sugeruje, że w gorączce reumatycznej może nie dochodzić do zaburzeń układu immunologicznego i prawdopodobnie nie występuje mimikra molekularna⁷.

Znaczenie czynników środowiskowych

Gorączka reumatyczna jest chorobą wieloczynnikową, która następuje po zapaleniu gardła wywołanym przez paciorkowce grupy A u osobnika podatnego, żyjącego w trudnych warunkach społecznych⁸. Wiadomo, że gorączka reumatyczna jest generalnie związana z niskim statusem socjoekonomicznym⁹. Czynniki środowiskowe, takie jak przeludnienie, ubóstwo i niedożywienie, sprzyjają rozwojowi choroby¹⁰.

Przewlekłe konsekwencje patologiczne

Wynikające z tego zapalenie może utrzymywać się znacznie dłużej niż ostre zakażenie i wywołuje różnorodne objawy gorączki reumatycznej¹¹. Gorączka reumatyczna często wywołuje panzapalenie serca, charakteryzujące się zapaleniem wsierdzia, mięśnia sercowego i osierdzia¹¹. Zapalenie wsierdzia objawia się niewydolnością zastawki mitralnej i aortalnej¹¹.

Ciężkie bliznowacenie zastawek rozwija się w okresie miesięcy do lat po epizodzie gorączki reumatycznej, a nawracające epizody mogą powodować postępujące uszkodzenie zastawek¹¹. Przewlekłe objawy występują u dorosłych w wyniku resztkowej i postępującej deformacji zastawek¹¹. Choroba reumatyczna serca jest odpowiedzialna za 99% zwężenia zastawki mitralnej u dorosłych i może być związana z migotaniem przedsionków wywołanym przewlekłą chorobą zastawki mitralnej¹¹.