Rola mikroflory jelitowej w patogenezie popromiennego zapalenia jelit

Rola mikroflory jelitowej w patogenezie popromiennego zapalenia jelit jest coraz lepiej poznawana i uznawana za jeden z kluczowych czynników wpływających na rozwój i przebieg tego schorzenia¹. Istnieją obecnie mocne dowody wskazujące na to, że patofizjologia popromiennego uszkodzenia jelit jest skorelowana z zaburzeniem regulacji mikroflory jelitowej². Mikrobiom jelitowy odgrywa ważną rolę w rozwoju biegunki w odpowiedzi na radioterapię miednicy, a gatunki i rozmieszczenie mikroflory jelitowej ulegają znaczącym zmianom u pacjentów po radioterapii miednicy³.

Mechanizmy wpływu promieniowania na mikroflorę jelitową

Promieniowanie brzuszne powoduje charakterystyczne zmiany w składzie mikroflory jelitowej i zmniejszenie jej różnorodności⁴. Zmiany te przejawiają się głównie spadkiem liczby korzystnych gatunków bakterii, takich jak Lactobacilli i Bifidobacteria⁴. Jednocześnie obserwuje się znaczący wzrost liczby Actinobacteriota i Proteobacteria, w tym wielu bakterii warunkowo patogennych, takich jak Enterococcus i Enterobacterales⁵.

Badania z wykorzystaniem technologii 16S RNA wykazały, że różnorodność społeczności mikroflory jelitowej w różnych momentach czasowych przed, w trakcie i po radioterapii miednicy była znacząco zmniejszona⁶. Co więcej, różnorodność mikroflory jelitowej była znacząco bardziej zmniejszona u pacjentów, którzy doświadczyli biegunki po radioterapii⁶. Te badania dostarczają istotnych dowodów na związek między zmianami mikroflory wywołanymi radioterapią a biegunką po radioterapii⁶.

Dysbioza a rozwój objawów jelitowych

Zaburzenie homeostazy mikroflory jelitowej zakłóca integralność bariery nabłonka jelitowego⁷. Dysbioza jelitowa pogarsza popromienne zapalenie jelit, osłabia funkcję bariery nabłonka jelitowego i sprzyja ekspresji czynników zapalnych, tym samym nasilając występowanie zapalenia jelit⁴. Ten mechanizm tłumaczy, dlaczego niektórzy pacjenci rozwijają cięższe objawy popromiennego zapalenia jelit niż inni, mimo podobnej ekspozycji na promieniowanie.

Badania wykazały, że mikrośrodowisko tworzone przez bakterie jelitowe i ich produkty jest ważnym czynnikiem wpływającym na występowanie biegunki po radioterapii⁶. Z jednej strony, skład bakterii jelitowych przed radioterapią u pacjentów determinuje, czy biegunka wystąpi po radioterapii⁶. Z drugiej strony, bakterie jelitowe zmieniają się znacząco podczas i po zakończeniu radioterapii, a zmiany tych specyficznych gatunków są również odpowiedzialne za uszkodzenie nabłonka jelitowego i biegunkę⁶.

Zmiany na poziomie szczepów bakteryjnych

Ludzka mikroflora jelitowa może być klasyfikowana na poziomie szczepów na Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Firmicutes i niesklasyfikowane szczepy⁸. Tylko pięć badań uwzględnionych w przeglądach systematycznych zgłosiło znaczące zmiany na poziomie szczepów w składzie drobnoustrojów przed i po radioterapii miednicy, chociaż wyniki te były niespójne⁸. Ogólnie, konsensusową obserwacją jest znaczący wzrost Proteobacteria, niesklasyfikowanych bakterii i Fusobacteria oraz znaczący spadek Firmicutes i Bacteroidetes w odpowiedzi na radioterapię miednicy⁸.

Różnorodność szczepów w jelicie ulega wyraźnej przebudowie po radioterapii miednicy⁸. Radioterapia miednicy wyraźnie zabija korzystne beztlenowe bakterie jelitowe, takie jak Faecalibacterium, Peptostreptococcus, Lactobacillus i Roseburia⁸. Ta znacząca część mikrobiomu ma mniejsze prawdopodobieństwo ponownego pojawienia się po biegunce wywołanej radioterapią miednicy⁸. Dlatego suplementacja probiotykami może zmniejszyć występowanie biegunki w odpowiedzi na radioterapię miednicy⁸.

Mechanizmy obronne mikroflory przed promieniowaniem

Wczesne badania Crawford i Gordon odkryły, że myszy wolne od zarazków były odporne na śmiertelne uszkodzenie popromienne i wykazywały zmniejszone uszkodzenie komórek nabłonkowych wywołane promieniowaniem w porównaniu z konwencjonalnymi myszami z komensalną florą jelitową³. Wykazano, że przerost pałeczek Gram-ujemnych był istotny w patogenezie popromiennego zapalenia jelit³. Ponadto, niedawno zgłoszono, że napromienianie jelit może prowadzić do ogólnego zmniejszenia mikroflory jelitowej, zaburzenia struktury społeczności bakteryjnej jelita i następczych patogennych skutków na nabłonek błony śluzowej³.

Te odkrycia sugerują, że normalna mikroflora jelitowa może działać jako czynnik ochronny przed niektórymi skutkami promieniowania, ale jednocześnie pewne komponenty mikroflory mogą nasilać uszkodzenie popromienne³. Istnieje wyraźny związek między składem mikrobiomu jelitowego a stanami patologicznymi biegunki wywołanej promieniowaniem³.

Wpływ dysbiozy na barierę jelitową i procesy zapalne

Popromienne zapalenie jelit jest spowodowane przez dynamiczne interakcje między zmianami w mikrobiocie jelitowej, uszkodzeniem i naprawą komórek nabłonkowych, uszkodzeniem i przebudową komórek śródbłonkowych, fibroplazją oraz zmianami w jelitowym układzie nerwowym⁴. Podstawowe zmiany patologiczne obejmują dwa aspekty: uszkodzenie błony śluzowej jelit spowodowane promieniowaniem oraz uszkodzenie naczyniowej tkanki łącznej spowodowane komórkami śródbłonka naczyniowego poddanymi promieniowaniu⁴.

Badania sugerują, że promieniowanie brzuszne indukuje zaburzenie regulacji mikroflory jelitowej i zmniejsza wskaźnik przeżywalności napromieniowanych myszy w modelach zwierzęcych⁵. Mikroflora jelitowa jest ściśle związana z popromiennym zapaleniem jelit, ale obecne badania są zbyt powierzchowne, aby wyjaśnić jej mechanizm⁵. Potrzebne są bardziej mechanistyczne badania, aby dostarczyć dowodów na łagodzenie popromiennego zapalenia jelit⁵.

Mechanizmy uszkodzenia wywołane przez dysbiozę

Obecne badania nad mechanizmem biegunki po radioterapii miednicy sugerują, że jest ona związana ze zwiększoną perystaltyką jelitową, zmniejszoną funkcją odpornościową jelit, zniszczeniem komórek macierzystych krypt jelitowych, malabsorpcją soli żółciowych i zaburzeniem homeostazy mikroflory jelitowej⁹. W tych badaniach uszkodzenie nabłonka jelitowego spowodowane promieniowaniem i zaburzenie środowiska wewnętrznego jelit są powszechnie akceptowane jako ważne przyczyny biegunki⁹.

Uszkodzenie jelita w odpowiedzi na radioterapię miednicy nie tylko zmniejsza jakość życia pacjentów, ale również prowadzi do wymuszonego przerwania radioterapii w ciężkich przypadkach, wpływając na skuteczność terapeutyczną⁹. Uszkodzenie jelita po radioterapii miednicy obejmuje wiele objawów, wśród których biegunka jest najczęstszą manifestacją kliniczną i była szeroko omawiana⁹.

Perspektywy terapeutyczne związane z mikroflorą

Odkrycia dotyczące roli mikroflory w patogenezie popromiennego zapalenia jelit mają istotne implikacje terapeutyczne. Suplementacja probiotykami może zmniejszyć występowanie biegunki w odpowiedzi na radioterapię miednicy poprzez przywracanie równowagi mikroflory jelitowej⁸. Jednak nie wyjaśniają one mechanistycznego związku między mikroflorą a uszkodzeniem jelit u tych, którzy rozwinęli biegunkę po napromienianiu⁶.

Przyszłe badania powinny skupić się na lepszym zrozumieniu mechanizmów, poprzez które dysbioza mikroflory przyczynia się do rozwoju popromiennego zapalenia jelit. Identyfikacja specyficznych gatunków bakteryjnych odpowiedzialnych za ochronę lub nasilanie uszkodzenia może prowadzić do opracowania spersonalizowanych strategii prewencji i leczenia opartych na modulacji mikroflory jelitowej.