Jak powstaje PLS – proces degeneracji neuronów ruchowych górnych

Pierwotne stwardnienie boczne (PLS) stanowi rzadką chorobę neurodegeneracyjną charakteryzującą się selektywną degeneracją górnych neuronów ruchowych przy jednoczesnym oszczędzeniu dolnych neuronów ruchowych1. Patogeneza tego schorzenia obejmuje złożone mechanizmy molekularne i komórkowe, które prowadzą do progresywnego uszkodzenia neuronów w korze ruchowej i związanych z nią szlaków nerwowych.

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Głównym mechanizmem patogenetycznym w PLS jest dysfunkcja zstępujących szlaków korowo-rdzeniowych, choć dokładne mechanizmy molekularne i komórkowe pozostają w dużej mierze niewyjaśnione2. Choroba charakteryzuje się progresywną degeneracją neuronów piramidowych w piątej warstwie zakrętu przedśrodkowego oraz zwyrodnieniem istoty białej związanej ze szlakiem korowo-rdzeniowym1.

Jednym z kluczowych mechanizmów dysfunkcji górnych neuronów ruchowych są problemy z transportem wewnątrzkomórkowym spowodowane brakiem ekspresji alsiny – białka kodowanego przez gen ALS22. W modelach myszy niedobór alsiny prowadził do dezintegracji neuronów szlaku korowo-rdzeniowego w moście, skrzyżowaniu piramid i rdzeniu szyjnym kręgosłupa2.

Ważne: Badania nad patogenezą PLS są nadal w toku, a wiedza genetyczna dotycząca ALS, HSP i PLS pozostaje niepełna. Różne defekty komórkowe mogą przyczyniać się do podatności górnych neuronów ruchowych na uszkodzenie, co zostało wykazane w kilku modelach myszy opartych na wariantach genetycznych związanych z PLS.

Zmiany histopatologiczne i strukturalne

Główne cechy histopatologiczne PLS obejmują rozlany zanik mózgu, utratę neuronów piramidowych w piątej warstwie zakrętu przedśrodkowego oraz degenerację istoty białej związanej ze szlakiem korowo-rdzeniowym przy względnym oszczędzeniu dolnych neuronów ruchowych1. Znaczące defekty ultrastrukturalne w aparacie Golgiego i mitochondriach sugerują problemy z produkcją ATP i metabolizmem energetycznym, a także modyfikacjami potranslacyjnymi białek i homeostazą lipidów1.

W badaniach pośmiertnych stwierdzono degenerację pierwotnej kory ruchowej i szlaku piramidowego, która jest zawsze obecna, podczas gdy inne zmiany (takie jak zajęcie kory przedczołowej i skroniowej oraz inkluzje ubikwitynowane) występują niestale3. Uszkodzenie dolnych neuronów ruchowych jest bardzo rzadkie i zwykle niewielkie oraz odosobnione3.

Rola białka TDP-43 i różnice z ALS

Kluczową rolę w patologii większości chorób neuronu ruchowego odgrywa białko TDP-43 (transactive response DNA-binding protein of 43 kDa)4. Badania wykazały translokację TDP-43 z jąder komórkowych do cytoplazmy w skojarzeniu z inkluzjami ubikwitynowymi w komórkach dotkniętych chorobą4. Patologia TDP-43 jest wspólna dla PLS i ALS, jednak PLS posiada pewne czynniki ochronne przed degeneracją dolnych neuronów ruchowych4 Zobacz więcej: Mechanizmy ochronne dolnych neuronów ruchowych w PLS.

Najoczywistszym wyjaśnieniem różnic między PLS a ALS jest to, że zespoły te reprezentują różne podstawowe procesy patogenne3. Badania pośmiertne potwierdziły cechy odróżniające kohortę ALS od PLS, głównie rzadkość patologii TDP-43 w rogach przednich rdzenia kręgowego5.

Mechanizmy ochronne: W przypadkach PLS liczba inkluzji cytoplazmatycznych neuronów TDP-43 w dolnych neuronach ruchowych szacowana jest na mniej niż 1% w porównaniu ze średnio około 20% komórek wykazujących takie inkluzje w przypadkach ALS. Ta znacząca różnica sugeruje, że PLS i ALS różnią się stopniem podatności dolnych neuronów ruchowych na uszkodzenie.

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Przyczyna PLS o początku w wieku dorosłym nie jest znana, a u większości osób choroba nie jest dziedziczna6. Nie wiadomo, dlaczego i jak się rozpoczyna6. Młodzieńcza forma PLS jest spowodowana zmianami w genie ALS2, który zawiera instrukcje do tworzenia białka alsiny obecnego w komórkach neuronów ruchowych7 Zobacz więcej: Genetyczne podstawy młodzieńczej formy PLS.

Badacze nie rozumieją w pełni, w jaki sposób ten gen powoduje chorobę, ale wiedzą, że gdy instrukcje są zmienione u kogoś z młodzieńczą formą PLS, białko alsina staje się niestabilne i nie działa prawidłowo, co wpływa na funkcję mięśni7. Recesywne mutacje powodujące utratę funkcji w genie ALS2 zostały zidentyfikowane w atypowych formach PLS o początku niemowlęcym lub młodzieńczym3.

Współczesne kierunki badań

Najnowsze badania kwestionują klasyczny pogląd, że w PLS zajęta jest tylko kora ruchowa i zstępujące szlaki korowo-rdzeniowe5. Badania obrazowe wykazały nie tylko zajęcie pierwotnej kory ruchowej, ale także regionów przedruchowych i uzupełniających ruchowych, płatów móżdżku oraz pnia mózgu8.

Badania obrazowe konsekwentnie podkreślają degenerację zwojów podstawy i sporadyczne doniesienia o parkinsonizmie, niestabilności posturalnej i zamrażaniu9. Na podstawie znacznej niepełnosprawności związanej z PLS i przekonujących dowodów radiologicznych na progresywny charakter choroby, jasne jest, że badania translacyjne skupiające się na opracowaniu terapii modyfikujących przebieg choroby stanowią pilny priorytet9.

Perspektywy przyszłych badań

PLS, niegdyś konceptualizowane jako czysto górno-neuronowa choroba, w świetle najnowszych badań jest rozważane jako prawdziwa choroba wielosystemowa9. Obliczeniowe badania neuroobrazowe przyczyniły się do uznania, że PLS nie jest jedynie chorobą górnych neuronów ruchowych dotykającą wyłącznie pierwotnej kory ruchowej, ale nieubłaganie postępującą chorobą neurodegeneracyjną z wykrywalnym zajęciem czołowo-skroniowym, podkorowym i móżdżkowym9.

Rozwój międzynarodowego rejestru obejmującego wszystkich pacjentów z prawdopodobnym PLS pozwoli na dokładniejsze określenie patogenezy różniącej się od ALS i przyspieszy rozwój terapeutyczny10. Mechanizmy specyficzne dla procesu patologicznego leżącego u podstaw PLS nie zostały jeszcze zidentyfikowane, w związku z czym leczenie jest ukierunkowane na łagodzenie objawów11.

Pytania i odpowiedzi

Co powoduje pierwotne stwardnienie boczne?

PLS jest spowodowane dysfunkcją zstępujących szlaków korowo-rdzeniowych, choć dokładne mechanizmy molekularne pozostają nieznane. Jednym z mechanizmów są problemy z transportem wewnątrzkomórkowym z powodu braku białka alsiny.

Czym różni się patogeneza PLS od ALS?

W PLS występuje selektywna degeneracja górnych neuronów ruchowych przy oszczędzeniu dolnych neuronów ruchowych. PLS posiada czynniki ochronne przed degeneracją dolnych neuronów, co odróżnia go od ALS.

Jaką rolę odgrywa białko TDP-43 w PLS?

Białko TDP-43 przemieszcza się z jąder komórkowych do cytoplazmy w komórkach dotkniętych chorobą. W PLS liczba inkluzji TDP-43 w dolnych neuronach ruchowych jest znacznie mniejsza niż w ALS.

Czy PLS jest chorobą dziedziczną?

Większość przypadków PLS nie jest dziedziczna. Młodzieńcza forma PLS może być spowodowana mutacjami w genie ALS2, ale dorosła forma ma nieznaną przyczynę.

Jakie są główne zmiany strukturalne w PLS?

Główne zmiany obejmują zanik mózgu, utratę neuronów piramidowych w korze ruchowej, degenerację istoty białej szlaku korowo-rdzeniowego oraz defekty w mitochondriach i aparacie Golgiego.

Reklama
Reklama