Dysfunkcja osi HPA i procesy zapalne w depresji poporodowej

Dysfunkcja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz procesy neuroinflammacyjne stanowią fundamentalne mechanizmy patogenetyczne w rozwoju depresji poporodowej. Istnieje wiele ustaleń wskazujących na udział osi HPA w tym schorzeniu¹, a dowody sugerują, że regulacja tej osi może być dysfunkcyjna u kobiet z depresją poporodową, w tym obniżona reaktywność na test supresji deksametazonem oraz zmieniony stosunek ACTH do poziomów kortyzolu¹.

Równolegle, rosnące dowody wskazują na znaczącą rolę procesów zapalnych w etiologii depresji poporodowej. Badania wykazały, że breksanolon hamuje sygnalizację zapalną poprzez receptory toll-podobne (TLR) w makrofagach myszy i ludzkich oraz w mózgu szczurów². To odkrycie stanowi ogromny postęp w zrozumieniu mechanizmów choroby i dodatkowo sugeruje, że sygnalizacja zapalna może przyczyniać się do etiologii depresji poporodowej².

Mechanizmy dysfunkcji osi HPA

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza jest głównym systemem neuroendokrynnym odpowiedzialnym za odpowiedź organizmu na stres. Nowe badania z wykorzystaniem modeli myszy zidentyfikowały, co może być rzeczywistą biologiczną przyczyną depresji poporodowej – przynajmniej u niektórych pacjentek. Wszystko ma związek ze szlakiem w organizmie, który reguluje stres³. Gdy ten szlak się załamuje, nowe badanie z Tufts University sugeruje, że matki są bardziej narażone na rozwój depresji poporodowej³.

Poprzednie badania wykazały związek między depresją poporodową, stresem w dzieciństwie i osią HPA, ale do tej pory nikt nie był w stanie dokładnie ustalić, jak wszystkie te elementy współdziałają³. Zespół wykorzystał modele myszy, aby po raz pierwszy wykazać, że gdy oś HPA nie funkcjonuje normalnie, może faktycznie wywołać zachowania podobne do depresji poporodowej u myszy³. Badanie dostarcza pierwszych empirycznych dowodów potwierdzających obserwacje kliniczne dysfunkcji osi HPA u pacjentek z depresją poporodową⁴.

Wpływ wczesnego stresu na oś HPA

Niekorzystne wydarzenia życiowe są znanym i dominującym czynnikiem ryzyka depresji poporodowej u kobiet po porodzie. Ponadto, depresja poporodowa u kobiet, które doświadczyły niekorzystnych wydarzeń życiowych, ma tendencję do bycia oporna na leczenie⁵. W badaniu wykorzystującym model myszy i ludzi, badacze z University of Alabama at Birmingham i Johns Hopkins Medicine wykazali, że stres z izolacji społecznej w okresie dojrzewania u myszy wywołuje przedłużone podwyższenie poziomów kortykosteronu i sygnalizacji glukokortykoidowej⁵.

To z kolei skutkuje długotrwałymi zmianami behawioralnymi w okresie poporodowym wskazującymi na depresję. Co ważne dla klinicznie istotnej biologii, było to związane z przedłużoną dysregulacją neuro-hormonalnego systemu, który zarządza stresem, zwanego osią podwzgórze-przysadka-nadnercza⁵. Podobnie do wyników u myszy, badacze stwierdzili, że stres w dzieciństwie lub okresie dojrzewania znacząco wpływał na dysregulację osi HPA i depresję poporodową w badaniu 116 kobiet⁶.

Innowacyjne podejścia terapeutyczne

Najważniejsze jest to, że wykazano, iż krótkoterminowe, jednotygodniowe leczenie po porodzie przeciwko temu patologicznemu mechanizmowi było wystarczające, aby zablokować zmiany behawioralne u myszy matek po stresie, podczas gdy inne leki obecnie stosowane w depresji poporodowej w warunkach klinicznych są nieskuteczne⁶. Skuteczne leczenie wykorzystywało antagonistę receptora glukokortykoidowego – lek obecnie niestosowany w leczeniu depresji poporodowej⁶.

Ten antagonista, który blokuje działanie podwyższonych glukokortykoidów (kortyzolu u ludzi i kortykosteronu u gryzoni), może być nową opcją leczenia depresji poporodowej⁶. Nowość tego badania polega na odkryciu i zdefiniowaniu roli oraz mechanizmu osi HPA i sygnalizacji glukokortykoidowej w kontekście depresji poporodowej⁶. Jeśli ten sam związek istnieje u ludzi, może prowadzić do bardziej skutecznego sposobu leczenia choroby⁴.

Mechanizmy neuroinflammacyjne

Rosnące zainteresowanie sygnalizacją GABA i jej modulacją w odniesieniu do rozwoju zmienionych obwodów i stanów depresyjnych doprowadziło do odkrycia roli procesów zapalnych⁷. Oprócz hipotezy sygnalizacji GABA, omawiają nowe dowody wskazujące, że breksanolon hamuje sygnalizację zapalną po infuzji, sugerując, że sygnalizacja zapalna może przyczyniać się do etiologii depresji poporodowej⁷.

Badania laboratoryjne wykazały, że allopregnanolon hamuje sygnalizację zapalną poprzez receptory toll-podobne (TLR) w makrofagach myszy i ludzkich oraz w mózgu szczurów². To odkrycie stanowi ogromny postęp w zrozumieniu, dlaczego breksanolon jest skuteczny i dodatkowo sugeruje, że sygnalizacja zapalna może przyczyniać się do etiologii depresji poporodowej². Zespół badawczy prowadzony przez A. Leslie Morrow odkrył, że breksanolon działa w organizmie poprzez hamowanie kluczowych ogólnoustrojowych szlaków zapalnych związanych z depresją⁸.

Teoretyczne ramy procesów zapalnych

Teoretyczne ramy zakładają, że aktywacja szlaków zapalnych, w tym produkcja TNF-α, IL-1β i IL-6, przyczynia się do depresji poporodowej, a hamowanie szlaków zapalnych, które produkują te mediatory, przyczynia się do remisji klinicznej². Dalsze badanie tych hipotez może prowadzić do lepszego zrozumienia etiologii depresji poporodowej i pomóc klinicystom określić, które ścieżki leczenia są najlepsze dla ich pacjentek².

Liczne badania wskazują na dysregulację układu odpornościowego podczas ciąży i porodu⁹. Okres porodu, związany z ogromnym stresem dla organizmu, mobilizacją osi HPA i zwiększoną odpowiedzią zapalną, może być uważany za czynnik sprawczy depresji⁹. Zaostrzenie reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zależnej od Th1, około 3 miesiące po porodzie wskazuje na długi okres rekonwalescencji subpopulacji limfocytów¹⁰.

Szlak kinureninowy i metabolizm tryptofanu

Szlak kinureninowy został również powiązany z depresją poporodową. Zwiększony poziom kinureniny był związany z depresją poporodową, a poziomy kinureniny są pozytywnie skorelowane z wynikami depresji¹. Aktywność IDO i innych enzymów szlaku kinureninowego wzrasta wraz z rozwojem łożyska¹¹. Zmniejszająca się ilość dostępnej serotoniny prowadzi do zaburzeń depresyjnych¹¹.

Stres porodu może również interferować z neuromodulacją i zmniejszać plastyczność synaps w hipokampie, szczególnie że wysokie stężenia glukokortykosteroidów hamują neuromodulację hipokampa, prawdopodobnie poprzez receptor NMDA¹⁰. Podwyższone poziomy interleukiny 1β (IL-1β) i obniżone poziomy BDNF zaobserwowano w biopsji hipokampa szczurów¹². Podstawowy mechanizm fizjologiczny związku między wczesnymi podwyższonymi poziomami IL-1β w okresie poporodowym a wystąpieniem depresyjnego nastroju kilka tygodni później nie jest jeszcze w pełni zrozumiany¹².

Hormony płciowe a odpowiedź zapalna

Badanie O’Hara i współpracowników wykazało niższe poziomy estradiolu w surowicy mierzone u kobiet z depresją poporodową w porównaniu ze zdrowymi kobietami, w 36 tygodniu ciąży i w 2 dniu po porodzie¹¹. Dane zebrane przez Zonana i współpracowników wskazują, że niskie poziomy estrogenów obserwowane po porodzie mogą być związane z depresją poporodową, sugerując ważną rolę hormonów steroidowych szczególnie w pierwszych dniach po porodzie i ich znaczenie jako możliwego wyzwalacza depresji¹¹.

Wprowadzenie dawek hormonów na poziomie podobnym do ciążowego i ich obniżenie naśladujące przejście do okresu poporodowego skutkowało pojawieniem się objawów depresyjnych, sugerując, że istnieje podgrupa kobiet wrażliwych na wahania hormonalne¹¹. Okres ciąży i porodu podlega dysregulacji osi HPA, a gwałtowne zmiany w stężeniach CRH oraz przewlekły hiperkortyzolizm podczas ciąży można uznać za potencjalne czynniki stresowe¹².

Znaczenie kliniczne i perspektywy

Ten mechanizm nie został jeszcze wykazany u ludzi, ale istniały obserwacje kliniczne dysfunkcyjnej osi HPA i depresji poporodowej, więc zdecydowanie warto to dalej badać⁴. Jednak badacze ostrzegają, że stan ten jest bardzo złożony i ma kilka mechanizmów przyczyniających się do jego rozwoju, więc jest mało prawdopodobne, aby jedno leczenie działało u wszystkich kobiet⁴.

Badania sugerują, że efekty terapeutyczne breksanolonu są prawdopodobnie wywoływane przez jego zdolność do hamowania szlaków receptorów toll-podobnych i zmniejszania markerów zapalnych. Te same markery zapalne wykazano jako regulowane w górę w depresji poporodowej, co oznacza, że stan zapalny może być przynajmniej częściowo odpowiedzialny za to schorzenie⁸. Ale najnowsze dane i to nowe badanie sugerują, że stan zapalny może przyczyniać się do tego zespołu⁸.