Terapia farmakologiczna w zespole POEMS – leki i schematy

Terapia farmakologiczna zespołu POEMS opiera się głównie na lekach stosowanych w leczeniu innych zaburzeń komórek plazmatycznych, szczególnie szpiczaka plazmocytowego¹. Ze względu na rzadkość choroby, klinicyści stosują strategie terapeutyczne głównie oparte na retrospektywnych seriach przypadków zespołu POEMS z udowodnioną skutecznością w szpiczaku plazmocytowym i ogólnoustrojowej amyloidozie AL²³. Większość zaleceń dotyczących leczenia opiera się na małych seriach pacjentów i doświadczonych grupach⁴.

Główne doświadczenia związane są z terapią opartą na alkilatorach, zarówno w małych dawkach, jak i wysokich dawkach z przeszczepem komórek macierzystych z krwi obwodowej⁵. Najczęściej stosowane terapie w zespole POEMS obejmują alkilatory i steroidy, wysokodawkową chemioterapię z przeszczepem komórek macierzystych z krwi obwodowej, lenalidamid i bortezomib⁶. Ponieważ nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z zespołem POEMS, zalecenia dotyczące leczenia opierają się na seriach przypadków i anegdotach⁵.

Lenalidamid z deksametazonem

Lenalidamid w połączeniu z deksametazonem stanowi sprawdzoną terapię u pacjentów niekwalifikujących się do ASCT⁷. Zalecane leczenie to lenalidamid (15-25 mg doustnie) przyjmowany w dniach 1-21 co 28 dni z cotygodniowym deksametazonem 20-40 mg⁸⁹¹⁰. Prospektywne badanie II fazy z lenalidomid w połączeniu z deksametazonem (LEN-DEX) z 2015 roku wykazało obiecujące zmniejszenie VEGF do normalnych poziomów i odzyskanie funkcji neurologicznych u wielu pacjentów, z minimalnymi działaniami niepożądanymi¹¹.

Lenalidamid i deksametazon osiągnęły wskaźnik odpowiedzi neurologicznej ponad 95%, całkowitą odpowiedź hematologiczną u 46,3% pacjentów, całkowitą odpowiedź VEGF u 42,5%, 3-letnie przeżycie wolne od progresji na poziomie 75% oraz przeżycie całkowite 90% w prospektywnym badaniu II fazy z jednym ramieniem obejmującym 41 pacjentów¹². Lenalidamid wykazał wysoką aktywność u nowo zdiagnozowanych pacjentów z zespołem POEMS, z wskaźnikami odpowiedzi i przeżyciem całkowitym podobnymi do tych z ASCT¹³.

Melfalan z deksametazonem

Melfalan w połączeniu z deksametazonem (MDex) jest również stosowany w różnych zaburzeniach komórek plazmatycznych⁸¹⁰. Terapia MDex obejmuje melfalan 10 mg/m² z deksametazonem 40 mg w dniach 1-4, jeden cykl co 28 dni przez łącznie 9 cykli¹². Rozpowszechnione zmiany osteosklerotyczne mogą odnosić korzyści z terapii systemowej, przy czym około połowa pacjentów odnosi korzyści z melfałanu i prednizonu¹⁶.

Schemat melfalan plus deksametazon wykazał obiecujące odpowiedzi neurologiczne i narządowe, podczas gdy wysokodawkowy melfalan po którym następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych umożliwia osiągnięcie głębszej odpowiedzi hematologicznej i dłuższego przeżycia¹⁷. Kombinacja melfalan plus deksametazon poprawiła objawy neurologiczne, jednak z wyzwaniem związanym z leczeniem młodych pacjentów ze względu na toksyczność dla komórek macierzystych i brak jasnych wyników długoterminowych¹⁸.

Bortezomib i inhibitory proteasomu

Bortezomib, inhibitor proteasomu, hamuje wydzielanie VEGF i IL-6, zatrzymuje angiogenezę i indukuje apoptozę komórek B w sposób zależny od dawki⁸. Kilka doniesień opisuje skuteczną terapię bortezomibem, stosowanym samodzielnie lub (jak w nowszych badaniach) w połączeniu z deksametazonem¹¹. Bortezomib jest skutecznym leczeniem w zespole POEMS, ale obawy dotyczące neurotoksyczności historycznie ograniczały jego stosowanie¹⁹.

Kombinacja cyklofosfamidu, bortezomibu i deksametazonu (CyborD lub VCD) miała wysoką skuteczność w leczeniu, ale ze względu na obecność wyjściowej neuropatii u większości pacjentów z zespołem POEMS, terapia oparta na bortezomibie może nie być pierwszą preferowaną terapią¹⁰. Kombinacja leczenia z użyciem cyklofosfamidu, bortezomibu i deksametazonu (CyborD lub VCD) znacząco złagodziła objawy⁹.

Daratumumab i nowe terapie celowane

U pacjentów z zespołem POEMS odpowiedź na daratumumab i lenalidamid była również niezwykła na podstawie opisów przypadków⁸²⁰. Sugeruje to, że ta kombinacja jest obiecującą, mniej toksyczną alternatywą dla ASCT, która zasługuje na dalsze zbadanie zarówno u nowo zdiagnozowanych, jak i u pacjentów z nawrotem/opornych na leczenie⁸²⁰. Przeciwciało monoklonalne anty-CD38 daratumumab było stosowane w zespole POEMS zarówno samodzielnie, jak i w kombinacji z bortezomib-deksametazonem, lenalidamid-deksametazonem lub karfilzomibem i pomalidomid²¹.

Na podstawie nadzwyczajnych wyników wykazanych w innych nowotworach komórek plazmatycznych, leki immunomodulujące i inhibitory proteasomu, takie jak odpowiednio lenalidamid i iksazomib, samodzielnie lub w połączeniu z wysokodawkowymi steroidami, oraz przeciwciała monoklonalne celujące w antygen CD38, takie jak daratumumab, zostały zbadane w kilku badaniach klinicznych dla pacjentów z zespołem POEMS²².

Talidomid

Ze względu na przeciwangiogenny efekt IMiD, takiego jak talidomid lub lenalidamid, i ich skuteczność w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, były one opcją do rozważenia w zespole POEMS⁸¹⁰. Przebieg kliniczny jednego pacjenta poprawił się po podaniu talidomidu, który ma dobrze opisane charakterystyki przeciwangiogenne, przeciwproliferacyjne i przeciwcytokinowe²³. Talidomid był z powodzeniem stosowany w leczeniu szpiczaka plazmocytowego i staje się obiecującym środkiem dla zespołu POEMS²⁴.

Podwójnie zaślepione badanie 25 pacjentów z zespołem POEMS wykazało znacząco lepsze wyniki (redukcja VEGF, poprawa funkcji nerwowo-mięśniowej, poprawa jakości życia) u pacjentów leczonych talidomid plus deksametazon w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo talidomidu plus deksametazon²⁵. Leczenie talidomid (100 mg/dziennie, zwiększone do 200 mg/dziennie 10 dni później przez osiem miesięcy) zostało rozpoczęte wraz z dożylnym metylprednizolonem (100 mg/dziennie przez 14 kolejnych dni, powtarzane co 30 dni przez dwa miesiące)²⁴.

Długoterminowe stosowanie i monitorowanie

Długoterminowe stosowanie lenalidomidu w zespole POEMS jest możliwe¹⁴²⁶. W opisanym przypadku pacjent otrzymał pięć sesji plazmaferez bez żadnej poprawy, a następnie rozpoczęto lenalidamid (25 mg, dni 1-21) i deksametazon (40 mg tygodniowo) w październiku 2010 roku¹⁵. Po czterech cyklach leczenia jego łańcuch lambda znormalizował się¹⁵. Leczenie zostało zmienione na sam lenalidamid 5 mg dziennie po 15 miesiącach terapii kombinowanej¹⁵.

Oprócz odzyskania zdolności funkcjonalnych, kilka wczesnych objawów fizycznych, takich jak zmiany w łożu paznokcia i obrzęk uogólniony, zostało całkowicie rozwiązanych¹⁵. Stosowanie lenalidomidu i deksametazonu oraz podtrzymujący lenalidamid w monoterapii znacznie poprawiły objawy i stan funkcjonalny pacjenta²⁶. Chociaż konieczne są dalsze badania w celu ustalenia jego roli w rutynowej praktyce, długoterminowe stosowanie lenalidomidu jest realną opcją leczenia dla pacjentów z zespołem POEMS²⁶.