Chemioterapia i terapie celowane w leczeniu nowotworów mózgu u dzieci

Chemioterapia wykorzystuje silne leki do niszczenia komórek nowotworowych w guzach mózgu¹. Leki chemioterapeutyczne mogą być przyjmowane w postaci tabletek lub wstrzykiwane do żyły¹. Czasami lek chemioterapeutyczny jest umieszczany w tkance mózgowej podczas operacji¹. Onkolodzy pediatryczni mają do dyspozycji różnorodne narzędzia, w tym klasyczną chemioterapię, terapie celowane, terapie antyangiogenne oraz nowatorskie procedury².

Wyzwania związane z barierą krew-mózg

Leczenie guzów mózgu u dzieci, takich jak glejak środkowej linii (DMG), jest szczególnie trudne ze względu na barierę krew-mózg, która jest naturalną ochroną mózgu³. Ta bariera uniemożliwia dostęp większości leków chemioterapeutycznych oraz dużych cząsteczek, takich jak przeciwciała, co utrudnia skuteczne leczenie guzów³. Wiele leków chemioterapeutycznych ma ograniczoną skuteczność, ponieważ ściśle kontrolowane otwory w naczyniach włosowatych mózgu uniemożliwiają lekom przedostanie się z krwiobiegu do niektórych części guza mózgu⁴.

Naukowcy badają również możliwość wykorzystania laserów lub innych środków do zakłócenia bariery krew-mózg i umożliwienia lekom łatwiejszego dotarcia do guzów mózgu⁴. Niektóre nowsze podejścia mogą pomóc lekarzom w dostarczeniu chemioterapii bezpośrednio do guzów mózgu i rdzenia kręgowego⁴.

Protokoły chemioterapeutyczne w pediatrii

Protokoły chemioterapii dla dzieci z guzami mózgu są podobne do tych stosowanych w innych nowotworach i są dostosowane zarówno do typu guza, jak i wieku dziecka⁶. Najczęściej stosowane leki chemioterapeutyczne w przypadku guzów mózgu i rdzenia kręgowego u dzieci obejmują cyklofosfamid, cisplatynę, etozyd, karboplatynę, karmustyną, lomustyną, metotreksat, temozolomid i winkrystynę⁷.

Chemioterapia może być stosowana w różnych celach: do niszczenia komórek nowotworowych pozostałych po operacji lub radioterapii oraz zmniejszenia ryzyka nawrotu (chemioterapia adjuwantowa), do zmniejszenia guza przed innymi metodami leczenia (chemioterapia neoadjuwantowa), oraz zamiast radioterapii w leczeniu guza u dzieci poniżej 3. roku życia⁸.

Terapie celowane – medycyna spersonalizowana

Terapia celowana dla guzów mózgu wykorzystuje leki, które atakują specyficzne substancje chemiczne obecne w komórkach nowotworowych¹. Poprzez blokowanie tych substancji chemicznych, leczenie celowane może powodować śmierć komórek nowotworowych¹. Terapia celowana, czasami nazywana medycyną spersonalizowaną lub precyzyjną, to rozwijająca się dziedzina terapeutyki, w której identyfikuje się podatne na leki receptory lub kanoniczne szlaki molekularne w komórkach nowotworowych⁹.

Jednym z największych sukcesów w terapii molekularnej były guzy niskiego stopnia złośliwości, gdzie terapia celowana pomogła zmniejszyć cytotoksyczne schematy chemioterapii¹⁰. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła kombinację trametynibu (inhibitor MEK) z dabrafeninibem (inhibitor BRAF) do leczenia pacjentów pediatrycznych w wieku 1 roku i starszych z guzami niskiego stopnia złośliwości z wariantem BRAF V600E, którzy wymagają leczenia systemowego¹¹.

Immunoterapia – przełom w leczeniu

Immunoterapia to rozwijające się leczenie guzów mózgu u dzieci, takich jak wyściółczaki, glejaków wysokiego stopnia złośliwości i atypowych guzów teratoidalno-rabdoidalnych (ATRT)¹². Immunoterapia wykorzystuje specjalne komórki i terapie, które pomagają organizmowi rozpoznać i zaatakować guz¹². Może pomóc dziecku uniknąć skutków ubocznych chemioterapii lub radioterapii¹².

Napędzani sukcesami w niektórych nowotworach u dorosłych, nastąpił wzrost liczby badań klinicznych wykorzystujących różne formy immunoterapii zarówno w przypadku nowotworów ośrodkowego układu nerwowego u dorosłych, jak i u dzieci¹⁰. Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych były badane przeciwko guzom mózgu u dorosłych, a kilka badań klinicznych jest w toku w celu wykorzystania inhibitorów anty-PD1 i CTLA-4 w glejaku wysokiego stopnia złośliwości u dzieci¹⁰.

Badania nad terapią CAR-T w DIPG

W wczesnym badaniu klinicznym terapia prawie podwoiła oczekiwany czas przeżycia młodych pacjentów z rozlanym guzem pnia mózgu (DIPG)¹⁴. Bardzo niewiele opcji leczenia istnieje, a rokowanie dla dzieci z diagnozą tej choroby wynosi średnio mniej niż rok¹⁴. Badacze w Texas Children’s Cancer Center opracowali wzmocnioną terapię komórek CAR-T celującą w antygen GD2, który jest wysoko wyrażany w DMG i innych guzach ośrodkowego układu nerwowego¹⁵.

Wyniki wczesnego badania klinicznego zostały opublikowane w Nature Medicine. Oprócz jednego przypadku, 20 dzieci i młodych dorosłych z DIPG otrzymało terapię CAR-T co dwa do czterech tygodni¹⁶. Mediana przeżycia wynosiła około 20 miesięcy – prawie dwukrotnie więcej niż oczekiwane rokowanie¹⁶.

Nowe leki i badania kliniczne

Badania zespołu z Dana-Farber/Boston Children’s wykazały, że awaprytynyb – lek już zatwierdzony przez FDA dla niektórych nowotworów u dorosłych – był ogólnie bezpieczny i spowodował zmniejszenie guza widoczne na skanach mózgu oraz poprawę kliniczną u 3 z 7 pacjentów¹⁷. Awaprytynyb to mała cząsteczka, która przekracza barierę krew-mózg i celuje w płytkowy czynnik wzrostu alfa (PDGFRA), który jest nadaktywny w niektórych guzach wysokiego stopnia złośliwości u dzieci¹⁷.

Badania wykazały, że nowy lek CT-179, stosowany w połączeniu ze standardową radioterapią, może przekraczać barierę krew-mózg i penetrować guz¹⁸. Przedłużył przeżycie w szeregu przedklinicznych modeli rdzeniaka, opóźnił nawrót choroby i zwiększył skuteczność radioterapii¹⁸. Wykazano, że hamowanie białka OLIG2 lekiem CT-179 zapobiegło zmianie komórek macierzystych nowotworów w stan proliferacyjny, skutecznie blokując wzrost i nawrót guzów¹⁸.

Metody dostarczania leków do mózgu

Konwekcyjne Dostarczanie Wzmocnione (CED) to metoda, która polega na bezpośrednim dostarczaniu środków terapeutycznych do guza przez cewnik⁵. Ultradźwięki ogniskowane i dostarczanie leków za pośrednictwem mikropęcherzyków to nieinwazyjna technika, która wykorzystuje fale ultradźwiękowe do tymczasowego otwarcia bariery krew-mózg, umożliwiając lekom wejście do mózgu⁵.

Konwekcyjne Dostarczanie Wzmocnione (CED) to metoda pomagająca lekom lub przeciwciałom ominąć barierę krew-mózg i zostać dostarczonymi bezpośrednio do guza w wysokich stężeniach¹⁰. Laserowa Śródtkankowa Terapia Termiczna (LITT) to minimalnie inwazyjna procedura chirurgiczna, w której światłowód laserowy jest stereotaktycznie umieszczony z końcówką wewnątrz masy guza¹⁰.

Skutki uboczne i monitorowanie

Chemioterapia może wpływać na rozwój dojrzewania płciowego u dzieci i może ostatecznie wpływać na płodność⁷. Jeśli to możliwe, należy porozmawiać z zespołem medycznym o planie leczenia i opcjach płodności przed rozpoczęciem leczenia⁷. Możliwe skutki uboczne chemioterapii obejmują wypadanie włosów, bolesne usta, utratę apetytu, nudności i wymioty, biegunkę, niskie liczby komórek krwi oraz uszkodzenie słuchu⁷.

Chociaż niektóre dzieci z określonymi guzami mózgu lub rdzenia kręgowego dobrze zareagowały na to bardzo intensywne leczenie, może ono mieć poważne skutki uboczne i nie wiadomo jeszcze, czy jest wystarczająco skuteczne, aby stać się standardowym leczeniem¹⁹. Transplantacja komórek macierzystych pozwala na podanie wyższych dawek chemioterapii niż byłoby to normalnie możliwe¹⁹.

Przyszłość terapii celowanych

W miarę jak naukowcy dowiedzieli się więcej o zmianach genowych w komórkach nowotworowych, które pomagają im rosnąć, opracowali nowsze leki, które celują w te zmiany⁴. Naukowcy badają również testowanie niektórych nowszych podejść do leczenia, które mogą pomóc lekarzom w bardziej precyzyjnym celowaniu w guzy⁴.

Obiecujące wyniki z tych innowacyjnych terapii budzą nadzieję. Patrząc w przyszłość, badacze są podekscytowani potencjałem medycyny spersonalizowanej, która mogłaby zrewolucjonizować sposób leczenia tych nowotworów⁵. To dostosowane podejście obiecuje znacznie poprawić wyniki leczenia, torując drogę do bardziej spersonalizowanych i potężnych terapii w onkologii pediatrycznej²⁰.