Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczneMolekularne podstawy patogenezy otyłości obejmują złożoną sieć szlaków transdukcji sygnału, które regulują kluczowe procesy metaboliczne w organizmie. W ciągu ostatnich dekad patofizjologia otyłości była intensywnie badana, a coraz większa liczba szlaków transdukcji sygnału została powiązana z otyłością, umożliwiając walkę z otyłością w bardziej skuteczny i precyzyjny sposób1. Ewoluujące zrozumienie szlaków sygnałowych zaangażowanych w występowanie i rozwój otyłości pozwala na walkę z otyłością w bardziej precyzyjny sposób2.
Chociaż podstawy patogenezy otyłości nie są jeszcze w pełni zrozumiane, otyłość jest dobrze rozpoznana jako heterogeniczne zaburzenie regulowane przez wiele szlaków2. Te szlaki molekularne kontrolują fundamentalne procesy, takie jak regulacja poboru pokarmów, homeostaza glukozy, adipogeneza, termogeneza i przewlekłe zapalenie, które łącznie determinują rozwój i utrzymywanie się otyłości.
Szlak sygnałowy MAPK
Członkowie sygnalizacji MAPK (kinazy aktywowane mitogenami), w tym kinaza regulowana sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK) 1/2, kinaza N-końcowa c-Jun (JNK) i p38 MAPK, odgrywają kluczową rolę w regulacji apetytu, adipogenezy, homeostazy glukozy i termogenezy2. Szlak sygnałowy MAPK jest ściśle zaangażowany w rozwój oporności na insulinę, która stanowi centralny element patogenezy otyłości i jej powikłań metabolicznych2.
Kinaza ERK 1/2 uczestniczy w regulacji proliferacji i różnicowania adipocytów, wpływając na rozwój tkanki tłuszczowej. JNK odgrywa szczególnie ważną rolę w rozwoju oporności na insulinę poprzez fosforylację substratów receptora insulinowego w miejscach serynowych, co prowadzi do zaburzenia sygnalizacji insulinowej. Kinaza p38 MAPK jest zaangażowana w regulację procesów zapalnych w tkance tłuszczowej oraz w kontrolę termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej.
Szlak PI3K/AKT
Szlak PI3K/AKT reguluje apetyt poprzez ośrodkowy układ nerwowy i tkanki obwodowe2. Ten szlak jest kluczowy dla sygnalizacji insulinowej i kontroli metabolizmu glukozy i lipidów. Aktywacja PI3K prowadzi do fosforylacji i aktywacji kinazy AKT, która z kolei reguluje wiele procesów metabolicznych, w tym syntezę glikogenu, lipogenezę i glukoneogenezę.
W ośrodkowym układzie nerwowym szlak PI3K/AKT jest aktywowany przez insulinę i leptynę w podwzgórzu, gdzie reguluje ekspresję neuropeptydów kontrolujących apetyt i wydatkowanie energii. Dysfunkcja tego szlaku w neuronach podwzgórza przyczynia się do zaburzeń kontroli apetytu obserwowanych w otyłości. W tkankach obwodowych szlak ten jest niezbędny dla prawidłowej utylizacji glukozy i magazynowania energii.
Szlak JAK/STAT i sygnalizacja leptyny
Szlak sygnałowy JAK/STAT jest skorelowany ze szlakiem melanokortyny, ponieważ homeostaza energetyczna regulowana przez leptynę jest mediowana przez JAK/STAT2. Leptyna, hormon produkowany przez adipocyty, wiąże się ze swoim receptorem w podwzgórzu, aktywując kaskadę JAK2/STAT3, która prowadzi do ekspresji genów regulujących apetyt i metabolizm.
W warunkach prawidłowych leptyna hamuje pobór pokarmów poprzez aktywację neuronów POMC (proopiomelanokortyną) i hamowanie neuronów NPY/AgRP (neuropeptyd Y/białko związane z agouti) w jądrze łukowatym podwzgórza. W otyłości często rozwija się oporność na leptynę, charakteryzująca się upośledzoną sygnalizacją JAK/STAT pomimo wysokich poziomów leptyny we krwi.
Superrodzina TGF-β
Superrodzina TGF-β składa się z TGF-β1-3, aktywiny/inhibiny, czynników różnicowania wzrostu (GDF), miostatyny i BMP, odgrywając różnorodne role w regulacji apetytu, metabolizmie lipidów i homeostazy glukozy3. Członkowie tej superrodziny wpływają na różnicowanie adipocytów, funkcję tkanki tłuszczowej oraz wrażliwość na insulinę.
Szczególnie ważna jest miostatyna (GDF-8), która hamuje wzrost mięśni szkieletowych i może wpływać na metabolizm całego organizmu. Inhibicja miostatyny może prowadzić do zwiększenia masy mięśniowej i poprawy metabolizmu glukozy. BMP (białka morfogenetyczne kości) regulują różnicowanie adipocytów i mogą wpływać na termogenezę w brunatnej tkance tłuszczowej.
Szlak AMPK jako czujnik energetyczny
AMPK funkcjonuje jako wskaźnik paliwa do monitorowania stanu energetycznego komórki i jest wysoce zachowana u wszystkich gatunków eukariotycznych3. Ta kinaza jest aktywowana w warunkach niedoboru energii (wysoki stosunek AMP/ATP) i działa jako główny regulator metabolizmu komórkowego, promując procesy kataboliczne i hamując procesy anaboliczne.
Aktywacja AMPK prowadzi do stymulacji utleniania kwasów tłuszczowych, hamowania syntezy kwasów tłuszczowych i cholesterolu oraz zwiększenia wychwytu glukozy przez mięśnie. W podwzgórzu AMPK reguluje pobór pokarmów i wydatkowanie energii, odgrywając kluczową rolę w utrzymywaniu homeostazy energetycznej całego organizmu. Dysregulacja aktywności AMPK w otyłości może przyczyniać się do zaburzeń metabolicznych.
Szlak Wnt/β-kateniny
Szlak Wnt/β-kateniny ma negatywny wpływ na adipogenezę i otyłość3. Aktywacja/inhibicja szlaku sygnałowego Wnt prowadzi do różnych efektów w patogenezie otyłości, co jest determinowane przez specyficzne szlaki działania3. Klasyczny szlak Wnt/β-kateniny hamuje różnicowanie adipocytów poprzez blokowanie ekspresji kluczowych czynników transkrypcyjnych adipogenezy, takich jak C/EBPα i PPARγ.
Aktywacja tego szlaku może promować różnicowanie komórek prekursorowych w kierunku osteoblastów kosztem adipocytów, co ma znaczenie dla równowagi między rozwojem tkanki kostnej a tłuszczowej. Modulacja aktywności szlaku Wnt może stanowić potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu otyłości poprzez hamowanie adipogenezy.
Stres retikulum endoplazmatycznego (ER)
Stres ER odnosi się do stanu, w którym białka nieprawidłowo zwinięte lub źle zwinięte gromadzą się w ER i prowadzą do warunków stresowych3. Liczne dowody z badań na zwierzętach i klinicznych pokazują, że podwyższony stres ER w tkance tłuszczowej jest wywołany przez otyłość, co z kolei upośledza funkcje ER i prowadzi do dysfunkcji metabolicznej w komórce3.
W otyłości zwiększone zapotrzebowanie na syntezę białek w adipocytach, związane z ich powiększaniem się i zwiększoną aktywnością sekrecyjną, może przekraczać zdolności ER do prawidłowego fałdowania białek. To prowadzi do aktywacji odpowiedzi na stres ER (UPR – unfolded protein response), która może przyczyniać się do zapalenia tkanki tłuszczowej i oporności na insulinę.
Integracja szlaków sygnałowych
Regulacyjna rola różnych czynników w homeostazy energetycznej w ośrodkowym układzie nerwowym i tkankach obwodowych wydaje się być sprzeczna4. Te wyniki wskazują, że dodatni bilans energetyczny i nadmierne odżywianie prowadzą do nieprawidłowych odpowiedzi zapalnych w tkankach/narządach obwodowych, takich jak tkanka tłuszczowa i przewód pokarmowy, co z kolei napędza niektóre systemowe zmiany metaboliczne związane z otyłością, takie jak upośledzona wrażliwość na insulinę i zmniejszona termogeneza4.
Wzajemne oddziaływania między różnymi szlakami sygnałowymi tworzą złożoną sieć regulacyjną, która w warunkach prawidłowych utrzymuje homeostazę metaboliczną. W otyłości ta sieć ulega dysregulacji, prowadząc do powstania błędnych kół dodatniego sprzężenia zwrotnego, które utrwalają stan chorobowy i utrudniają powrót do prawidłowej masy ciała.
