Genetyczne podstawy otyłości – dziedziczność i mutacje genów

Genetyczne podstawy otyłości stanowią jeden z najważniejszych aspektów etiologii tej choroby. Badania rodzinne, bliźniacze i adopcyjne konsekwentnie pokazują, że masa ciała jest cechą wysoce dziedziczną¹. Współczesna genetyka otyłości ujawnia złożony obraz, w którym zarówno rzadkie mutacje o dużym efekcie, jak i częste warianty genetyczne o małym efekcie przyczyniają się do rozwoju tej choroby.

Dziedziczność otyłości – dowody z badań populacyjnych

Znaczenie czynników genetycznych w rozwoju otyłości jest dobrze udokumentowane. Badania pokazują, że otyłość jest dziedziczna w 40-75%², co oznacza, że większość podatności na tę chorobę ma podłoże genetyczne. Wpływ genów na BMI wydaje się być silnie skorelowany³, co potwierdza istotną rolę dziedziczności w kontroli masy ciała.

Otyłość ma tendencję do występowania w rodzinach, i nie tylko z powodu wspólnych genów. Członkowie rodziny mają również skłonność do dzielenia podobnych nawyków żywieniowych i aktywności⁴. Jednak dane epidemiologiczne jasno wskazują na genetyczny komponent tej choroby. Jeśli jedno z rodziców cierpi na otyłość, istnieje 50% prawdopodobieństwa, że dziecko również będzie otyłe. Gdy oboje rodzice są otyli, prawdopodobieństwo to wzrasta do 80%⁵.

Dzieci pochodzące z rodzin, w których występuje tendencja do łatwego przyrostu masy ciała, są bardziej narażone na otyłość⁶. Niektóre dzieci są bardziej zagrożone otyłością z powodu czynników genetycznych – odziedziczyły od rodziców geny, które sprawiają, że ich organizm łatwo przybiera na wadze⁷.

Geny związane z otyłością – mechanizmy molekularne

Naukowcy zidentyfikowali ponad 300 różnych genów związanych z otyłością⁸. Co najmniej 15 genów ma udokumentowany wpływ na rozwój otyłości⁹, a 11 nieprawidłowości genetycznych bezpośrednio powoduje tę chorobę⁸. Liczne produkty polimorficznych genów również mogą być przyczyną otyłości³.

Geny wpływające na otyłość działają przez różne mechanizmy molekularne. Jak niektóre geny określają kolor oczu czy wzrost, inne wpływają na nasz apetyt, zdolność do odczuwania sytości, metabolizm, zdolność magazynowania tłuszczu, a nawet naturalny poziom aktywności¹⁰¹¹. Specyficzne geny związane z otyłością mogą wpływać na to, jak organizm magazynuje tłuszcz, metabolizuje składniki odżywcze, sygnalizuje uczucie sytości i inne procesy².

Szlak melanokortyny-4 receptora (MC4R)

Jednym z najważniejszych szlaków genetycznych związanych z otyłością jest szlak receptora melanokortyny-4 (MC4R pathway). Niektóre rzadkie formy otyłości są powodowane wariantami genetycznymi w kluczowym szlaku neurosygnalizacyjnym w podwzgórzu odpowiedzialnym za regulację głodu, spożycia pokarmu, sytości i wydatkowania energii¹².

Upośledzone sygnalizowanie MC4R może prowadzić do wczesnej, ciężkiej otyłości i hiperfagii (nadmiernego apetytu), niezależnie od czynników środowiskowych i stylu życia¹². Chociaż każdy specyficzny wariant może być rzadki, łącznie nie są one rzadkie. Część z około 5 milionów osób w USA, które doświadczają wczesnej, ciężkiej otyłości, może również doświadczać hiperfagii z powodu wariantów genetycznych związanych z upośledzeniem szlaku MC4R¹².

Ponad 80 genów związanych z otyłością zostało zidentyfikowanych do tej pory, a kilka z tych genów może mieć upośledzone sygnalizowanie szlaku MC4R¹³. Osoby z tymi wariantami genetycznymi mogą nie odpowiadać na tradycyjne interwencje w przypadku ogólnej otyłości, ponieważ prawdopodobna podstawowa patologia nie jest ukierunkowana przez te podejścia¹³.

Monogenowe przyczyny otyłości

Istnieją rzadkie, ale dobrze scharakteryzowane monogenowe przyczyny otyłości, gdzie pojedynczy gen bezpośrednio powoduje chorobę. Czasami geny są bezpośrednio związane z otyłością lub przynajmniej ze schorzeniem, które do niej prowadzi¹⁴. W specyficznych, rzadkich, jednogenowych zaburzeniach, geny mogą bezpośrednio powodować otyłość. Przykładami takich zaburzeń są zespół Bardeta-Biedla i zespół Pradera-Williego¹⁵.

Zespół Pradera-Williego jest rzadkim schorzeniem genetycznym, w którym osoby nigdy nie czują się syty i dlatego chcą ciągle jeść¹⁶. Czasami zmiany w określonych genach mogą odgrywać rolę w otyłości dziecięcej, podobnie jak schorzenia związane z hormonami i wieloma innymi procesami zachodzącymi w organizmie⁶.

Wadliwy gen zwany genem związanym z masą tłuszczową i otyłością (FTO) jest odpowiedzialny za niektóre przypadki otyłości¹⁷. Odkrycie i charakterystyka tych monogenowych zespołów otyłości u myszy i ludzi utorowało drogę do zrozumienia molekularnych ram, które leżą u podstaw regulacji apetytu i masy ciała poprzez ustanowienie kluczowej roli szlaku leptyna-melanokortyna¹⁸.

Predyspozycja genetyczna a czynniki środowiskowe

Ważne jest zrozumienie, że czynniki środowiskowe i genetyczne są oczywiście ściśle ze sobą powiązane¹⁰¹¹. Jeśli masz genetyczną predyspozycję do otyłości, to współczesny amerykański styl życia i środowisko mogą sprawić, że kontrola masy ciała będzie trudniejsza¹⁰¹⁹.

Chociaż genetyka nie jest jedyną przyczyną otyłości, dzieci muszą również spożywać więcej kalorii, niż potrzebują do wzrostu i energii, aby rozwinąć otyłość⁷. Jest pewne, że otyłość wynika z nierównowagi między spożyciem energii a wydatkowaniem energii, ale niezależnie od roli, jaką odgrywa predyspozycja genetyczna w przyroście masy ciała, otyłość nastąpi tylko wtedy, gdy środowisko będzie sprzyjać takiemu przyrostowi (jak żywność o wysokiej gęstości energetycznej i nieaktywny styl życia)²⁰.

Epigenetyka i wpływ środowiska na ekspresję genów

Epigenetyka to badanie tego, jak zachowania i środowisko mogą wpływać na sposób działania genów²¹. Otyłość została powiązana z mikroorganizmami, epigenetyką, zwiększającym się wiekiem matczym, większą płodnością, brakiem snu, zaburzającymi działanie gruczołów dokrewnych substancjami, jatrogennością farmaceutyczną oraz wpływami wewnątrzmacicznymi i międzypokoleniowymi²².

Życie przedporodowe, wczesna dorosłość, ciąża, choroby i leki – wszystko to może wpływać na przyrost masy ciała²³. Te wpływy mogą prowadzić do trwałych zmian ułatwiających otyłość w późniejszym życiu, sprawiając, że łatwiej jest przybierać na wadze i trudniej schudnąć oraz utrzymać zredukowaną masę ciała²⁴.

Rzadkie zespoły genetyczne a otyłość dziecięca

Podstawowe przyczyny metaboliczne i genetyczne otyłości są rzadkie. Niewielka liczba dzieci z wtórną przyczyną otyłości zazwyczaj ma również niski wzrost²⁵. Jednak więcej niż 90% przypadków otyłości dziecięcej ma charakter idiopatyczny; mniej niż 10% jest związanych z przyczynami hormonalnymi lub genetycznymi²⁶.

Badania wskazują, że dysfunkcja w osi hormonalnej może być czynnikiem przyczynowym aż u 10% osób otyłych, ze szczególnym naciskiem na te osoby, które wydają się manifestować rodzinną otyłość chorobliwą²⁷. Rzadkie warianty genetyczne wzdłuż szlaku MC4R mogą prowadzić do chorób, które powodują hiperfagię i wczesną otyłość. Te charakterystyczne objawy mogą wskazywać na rzadkie choroby genetyczne otyłości¹³.

Testowanie genetyczne i implikacje kliniczne

Testowanie genetyczne jest zalecane dla pacjentów z charakterystycznymi cechami klinicznymi, ponieważ testowanie może pomóc w diagnozie i pomóc w informowaniu o odpowiednich interwencjach i kwalifikowalności do leczenia¹³. Ocena wtórnych przyczyn otyłości powinna obejmować wywiad i badanie fizykalne pacjenta, z dodatkowymi badaniami laboratoryjnymi opartymi na specyficznych objawach, czynnikach ryzyka i wskaźniku podejrzeń²⁵.

Zalecane jest wykonywanie badań laboratoryjnych, gdy obecne są dodatkowe odkrycia, takie jak cechy dysmorficzne, niski wzrost, powolna prędkość wzrostu, opóźnione dojrzewanie płciowe lub kliniczne oznaki i objawy nieprawidłowości endokrynnych²⁵. Autorzy zalecali rezerwowanie badań laboratoryjnych dla pacjentów z niskim wzrostem (który miał najwyższą wartość predykcyjną), opóźnieniem rozwoju, cechami dysmorficznymi lub objawami podstawowych nieprawidłowości endokrynnych²⁸.

Przyszłość genetyki otyłości

Kluczową zaletą klasyfikacji opartych na wariantach genetycznych jest to, że mogą one ujawnić nowe wglądy w etiologię choroby i jej podtypy¹. Czynniki genetyczne również przyczyniają się do ochrony przed otyłością i utrzymywania szczupłości¹⁸.

Zrozumienie genetycznych podstaw otyłości ma istotne implikacje dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Osoby z określonymi wariantami genetycznymi mogą wymagać spersonalizowanych podejść do leczenia, które uwzględniają ich specyficzne predyspozycje genetyczne. Postęp w genetyce otyłości otwiera nowe możliwości dla precyzyjnej medycyny w leczeniu tej złożonej choroby.