Immunoterapia w leczeniu nerwiaka zarodkowego – przełom w onkologii

Immunoterapia stanowi jeden z najbardziej obiecujących i rewolucyjnych obszarów w leczeniu nerwiaka zarodkowego¹². Przez ostatnie dekady poprawa 5-letniego przeżycia pacjentów z przerzutowym nerwiakiem zarodkowym z 20% do 50% wynikała z badań klinicznych obejmujących wysokodawkową chemioterapię z autologiczną transplantacją komórek macierzystych, środki różnicujące i immunoterapię z przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko GD2².

Przeciwciała monoklonalne przeciwko GD2

Ganglioside 2 (GD2) to glikolipid występujący w wysokich stężeniach na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego oraz innych nowotworów embrionalnych³. Został zidentyfikowany jako cel strategii terapeutycznej, co doprowadziło do opracowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko temu antygenowi³.

Dinutuksymab (Unituxin) został zatwierdzony przez FDA w 2015 roku jako przeciwciało monoklonalne przeciwko disialogangliozydowi (anti-GD2) do stosowania w leczeniu pacjentów pediatrycznych z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka⁴. Przełomowe randomizowane badanie III fazy COG ANBL0032 wykazało znaczącą poprawę przeżycia u pacjentów leczonych przeciwciałem przeciwko GD2 dinutuksymab w połączeniu z GM-CSF i IL2, wraz z izotretinoiną, w porównaniu do samej izotretinoiny⁵. Dwuletnie przeżycie wolne od zdarzeń wynosiło 66% vs 46%, a całkowite przeżycie 86% vs 75%⁵.

Naksitamab (Danyelza) to humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko GD2, które otrzymało przyspieszone zatwierdzenie FDA do stosowania w kombinacji z GM-CSF u nawrotowego lub opornego nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka w kości lub szpiku kostnym⁴⁶. Jest wskazane dla pacjentów pediatrycznych w wieku 1 roku i starszych oraz pacjentów dorosłych, którzy wykazali częściową odpowiedź, niewielką odpowiedź lub stabilną chorobę na wcześniejsze leczenie⁶.

Mechanizm działania immunoterapii

Immunoterapia to leczenie lekami, które pomagają układowi immunologicznemu organizmu zabijać komórki nowotworowe¹. Układ immunologiczny zwalcza choroby, atakując zarazki i inne komórki, które nie powinny znajdować się w organizmie¹. Komórki nowotworowe przeżywają, ukrywając się przed układem immunologicznym, a immunoterapia pomaga komórkom układu immunologicznego znaleźć i zabić komórki nowotworowe¹.

Immunoterapia z przeciwciałami monoklonalnymi to rodzaj leczenia, w którym wykorzystuje się sztuczne wersje białek, które wytwarza nasz układ immunologiczny⁷. Przeciwciała monoklonalne, które są zaprojektowane do atakowania komórek nowotworowych, mogą być wstrzykiwane do organizmu⁸. Te białka układu immunologicznego wyszukują i przyłączają się do komórek nowotworowych, które następnie niszczą⁸.

Terapia kombinowana z cytokinami

Przeciwciało monoklonalne ch14.18 przyłącza się na przykład do gangliozidu GD2, który często występuje na komórkach nerwiaka zarodkowego⁸. Może być podawane wraz z cytokinami (chemicznymi przekaźnikami komórkowymi), które dostarczają sygnały układowi immunologicznemu, pomagając identyfikować i niszczyć komórki nerwiaka zarodkowego⁸.

Leczenie podczas fazy podtrzymującej może obejmować terapię przeciwciałami monoklonalnymi (dinutuksymab), czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF) i izotretinoinę⁹. Ta kombinacja jest standardem opieki w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka¹⁰.

Nowe podejścia immunoterapeutyczne

Terapia CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) to rewolucyjny rodzaj leczenia nowotworów, który jest już stosowany u pacjentów z nowotworami krwi¹¹. Te terapie są obecnie badane we wczesnych próbach u pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka¹¹. W badaniu 63% pacjentów z nerwiakiem zarodkowym, którzy wyczerpali większość innych terapii i doświadczyli nawrotu guzów, odpowiedziało na leczenie, co oznacza, że ich guzy zmniejszyły się¹¹.

Terapia CAR-T dla nerwiaka zarodkowego to nowatorskie leczenie, które obejmuje genetyczną modyfikację limfocytów T osoby w celu ekspresji receptorów specyficznych dla komórek nerwiaka zarodkowego¹². Te zmodyfikowane limfocyty T są następnie ponownie infundowane do pacjenta w celu ukierunkowania i niszczenia komórek nowotworowych¹². Ta terapia jest nadal w fazie eksperymentalnej, ale ma potencjał w leczeniu opornego lub nawrotowego nerwiaka zarodkowego¹².

Szczepionki przeciwnowotworowe

Szczepionki przeciwnowotworowe stanowią kolejną formę immunoterapii¹³. Obecnie oceniane w badaniach klinicznych, niektóre szczepionki mogą być stosowane po leczeniu nowotworów u pacjentów, którzy są wolni od nerwiaka zarodkowego, pomagając układowi immunologicznemu identyfikować i niszczyć komórki nerwiaka zarodkowego, które mogą rozwijać się w organizmie po chemioterapii¹⁴.

Badania nad szczepionkami przeciwnowotworowymi koncentrują się na wykorzystaniu specyficznych antygenów nerwiaka zarodkowego do stymulacji odpowiedzi immunologicznej. Celem jest nauczenie układu immunologicznego rozpoznawania i eliminowania komórek nowotworowych, które mogą pozostać po konwencjonalnym leczeniu lub pojawić się w przypadku nawrotu choroby.

Przeciwciała bispecyficzne i terapie kombinowane

Naukowcy opracowali innowacyjne podejścia łączące naksitamab z drugim przeciwciałem, HuOKT3, tworząc tak zwane przeciwciało bispecyficzne¹³. Takie połączenia mogą oferować jeszcze większą skuteczność w atakowaniu komórek nerwiaka zarodkowego poprzez jednoczesne kierowanie na różne cele molekularne.

Wcześniejsze badania wykazały, że komórki NK (natural killer) – białe krwinki, które rozpoznają i zabijają nieprawidłowe komórki – dobrze działają wraz z naksitamab w atakowaniu nerwiaka zarodkowego¹³. To odkrycie prowadzi do rozwoju kombinowanych terapii, które mogą być bardziej skuteczne niż pojedyncze modalności leczenia.

Wyzwania i przyszłość immunoterapii

Nerwiaki zarodkowe wysokiego ryzyka są w stanie tłumić odporność przeciwnowotworową poprzez kilka mechanizmów¹⁵. Inżynieria receptorów antygenu chimerycznego i strategie kombinacyjne mające na celu wzmocnienie przeciwnowotworowej funkcji immunologicznej mogą ostatecznie przezwyciężyć te efekty¹⁵.

Racjonalne strategie kombinacyjne będą niezbędne do dalszego rozwoju terapii dla pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka¹⁵. Obejmują one wysiłki mające na celu zwiększenie wskaźników odpowiedzi na terapie pierwszej linii, rozwój skutecznych terapii ratunkowych dla nawrotowej i opornej choroby oraz utrzymanie remisji choroby¹⁵.

Następna generacja badań jest zaprojektowana w celu poprawy początkowych wskaźników odpowiedzi u pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka poprzez dodanie immunoterapii, terapii celowanych i radiofarmaceutyków do standardowych schematów indukcji². Inne badania koncentrują się na testowaniu strategii medycyny precyzyjnej dla pacjentów z nawrotową i oporną chorobą, wzmacnianiu przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej oraz poprawie skuteczności schematów podtrzymujących w celu przedłużenia remisji choroby².

Dostępność i wskazania kliniczne

Immunoterapia jest czasami stosowana w połączeniu z chemioterapią w przypadku nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka¹. Dzieci mogą otrzymać dinutuksymab beta, jeśli mają 12 miesięcy lub więcej, wykazały pewną odpowiedź na chemioterapię i przeszły wysokodawkowe leczenie oraz transplantację komórek macierzystych⁷.

Retinoidy i immunoterapia są czasami stosowane w leczeniu nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka lub nawrotowego¹⁶. Leczenie immunoterapeutyczne nazywane dinutuksymab beta zostało niedawno wprowadzone i zatwierdzone dla dzieci z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka¹⁷.

Główne rodzaje immunoterapii można podzielić na leczenie z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych, immunoterapii niespecyficznych i szczepionek przeciwnowotworowych¹⁷. Każde z tych podejść ma swoje specyficzne wskazania i może być stosowane w różnych fazach leczenia, od terapii pierwszej linii po leczenie nawrotów i chorób opornych na konwencjonalne metody.