Biochemiczne mechanizmy patogenezy krótkowzroczności

Biochemiczne mechanizmy leżące u podstaw patogenezy krótkowzroczności stanowią złożoną sieć wzajemnie powiązanych procesów molekularnych¹. Kaskada sygnałowa jest inicjowana przez jakość obrazów wizualnych na siatkówce, prowadząc do zmian molekularnych w siatkówce, nabłonku barwnikowym siatkówki (RPE) i naczyniówce, ostatecznie wywierając wpływ na twardówkę poprzez syntezę macierzy zewnątrzkomórkowej twardówki i biomechanikę twardówki¹.

Rola dopaminy w kontroli wzrostu oka

Dopamina jest jednym z najważniejszych neuroprzekaźników w biochemicznych mechanizmach kontrolujących wzrost oka. Najszerzej rozważaną hipotezą łączącą miopię z intensywnością światła jest to, że jasne światło zwiększa syntezę i uwalnianie dopaminy w siatkówce, a tym samym potencjalnie wpływa na wzrost oczny².

Uwalnianie dopaminy jest wzmacniane w sposób liniowy przez stymulację świetlną na przestrzeni czterech jednostek logarytmicznych intensywności, a dopamina siatkówki może indukować pogrubienie naczyniówki i hamowanie wzrostu ocznego poprzez uwalnianie tlenku azotu z siatkówki lub naczyniówki, a tym samym spowalnianie rozwoju miopii². Ten mechanizm może wyjaśniać ochronny wpływ przebywania na zewnątrz w jasnym świetle na rozwój miopii.

Fizjologiczne zmiany w komórkach siatkówkowych i neuroprzekaźnikach (takich jak dopamina) mogą wpływać na wzrost oczny, a tym samym na podatność na miopię³. Deficyt dopaminy może prowadzić do zaburzenia równowagi między ogniskowaniem a regulacją wzrostu oka, co skutkuje nadmiernym wydłużeniem osiowym⁴.

Kwas retinowy jako regulator wzrostu oka

Pochodna witaminy A, kwas all-trans-retinowy (atRA), może być ważnym składnikiem kontroli poporodowego wzrostu ocznego⁵. Kwas retinowy odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów związanych z rozwojem i wzrostem tkanek, w tym struktur ocznych.

Badania wskazują, że kwas retinowy może wpływać na procesy związane z remodelowaniem twardówki i kontrolą wydłużania osiowego gałki ocznej. Jego działanie może być powiązane z regulacją syntezy kolagenu i innych białek macierzy zewnątrzkomórkowej w twardówce, co bezpośrednio wpływa na właściwości mechaniczne tej struktury.

Tlenek azotu jako mediator sygnałowy

Pojawiają się dowody, że tlenek azotu (NO) może odgrywać znaczącą rolę w poporodowej kontroli wzrostu ocznego i rozwoju miopii⁵. Badanie roli NO jako regulatora wzrostu oka jest nadal we wczesnym stadium, ale wstępne wyniki są obiecujące⁶.

Mechanizm zapobiegania miopii mediowanego przez NO pozostaje do wyjaśnienia⁶. Tlenek azotu może działać jako czynnik modulujący przepływ krwi w naczyniówce oraz wpływać na właściwości biomechaniczne twardówki poprzez wpływ na syntezę i organizację włókien kolagenowych.

Receptory muskarynowe i mechanizm działania atropiny

Pomimo powszechnego stosowania, mechanizm leżący u podstaw skuteczności atropiny w spowalnianiu wzrostu oka pozostaje niejasny⁷. Atropina jest nieselektywnym blokerem receptorów muskarynowych, obecnych w siatkówce i twardówce⁸.

Uważa się, że atropina może wywierać swój efekt poprzez zmianę neurotransmisji siatkówkowej⁹. Receptory muskarynowe znajdują się również w nabłonku barwnikowym siatkówki, warstwie zaangażowanej w przenoszenie kaskady sygnałowej w kierunku tkanki docelowej, czyli naczyniówki i/lub twardówki⁹.

Stwierdzono, że atropina zwiększa uwalnianie dopaminy, ale zmniejsza fale b i d elektroretinogramu (ERG) i tłumi oscylacje potencjałów nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)⁹. Badanie na piskletach wykazało silne poparcie dla antagonistów muskarynowych wywierających hamowanie miopii poprzez receptory M4, które prawdopodobnie znajdują się w siatkówce⁹.

Zmiany w macierzy zewnątrzkomórkowej twardówki

Istnieje również pogląd, że twardówka jest miejscem docelowym hamowania miopii za pomocą atropiny. Synteza glikozaminoglikanów macierzy zewnątrzkomórkowej twardówki była hamowana przez atropinę w badaniach z udziałem tkanki twardówkowej z piskląt¹⁰.

Remodelowanie twardówki, kluczowy czynnik w rozwoju miopii, skutkuje cieńszą twardówką, tym samym ułatwiając wydłużenie osiowe¹¹. Zmiany w składzie i organizacji macierzy zewnątrzkomórkowej twardówki są fundamentalne dla patogenezy miopii, ponieważ determinują właściwości mechaniczne tej struktury.

Mechanizmy zapalne w patogenezie miopii

Najnowsze badania wykazały, że odpowiedź immunologiczna komórek i sygnalizacja cytokin są często zaburzone zarówno w ludzkich, jak i zwierzęcych badaniach miopii¹³. Analiza dwóch publicznie dostępnych zestawów danych proteomicznych wykazała potencjalną rolę wrodzonego układu odpornościowego i stanu zapalnego w rozwoju miopii¹³.

Szczegółowo opisano specyficzne szlaki sygnałowe zaangażowane, takie jak sygnalizacja Granzyme A (GzmA) i rodziny S100 w siatkówce oraz aktywacja transróżnicowania miofibroblastów w twardówce¹³. W szczególności, wewnątrzgałkowa klasyczna ścieżka i alternatywna ścieżka układu dopełniacza były częściowo aktywowane¹⁴.

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że szerszy zakres procesów biologicznych, w tym związanych ze stanem zapalnym, takich jak LXR/RXR (funkcjonujący jako krytyczny węzeł sygnałowy łączący stan zapalny i funkcję komórek odpornościowych) oraz rodziny S100 (znane mediatory stanu zapalnego), był zwiększony w miopii¹⁴.

Mechanizmy epigenetyczne

Zdarzenie epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, może być jednym z mechanizmów, poprzez które te czynniki środowiskowe wpływają na rozwój miopii¹⁵. Zidentyfikowano różnicową metylację w genach, które wcześniej sugerowano jako związane z miopią, takich jak PAX6, ZNRF3, PSEN1, SOCS1, GRB2, ADCY3, RGS5, SRF i AP1B1¹⁵.

Metylacja zidentyfikowana w badaniu w promotorze i pierwszym eksonie TGFBR3 może wpływać na ekspresję tego genu, powodując fenotyp krótkowzroczny, który może prowadzić do jaskry pierwotnej otwartego kąta¹⁵. Mechanizmy epigenetyczne mogą wyjaśniać, w jaki sposób czynniki środowiskowe wpływają na ekspresję genów związanych z rozwojem miopii.

Rytmy dobowe na poziomie molekularnym

Ekspresja poziomów wielu genów podczas ustalonej i postępującej miopii zależy od pory dnia zarówno w siatkówce, jak i naczyniówce¹⁶. Większość różnicowo ekspresowanych genów siatkówkowych została zidentyfikowana podczas fazy świetlnej (ZT00-ZT12), a największa liczba różnic w ekspresji genów między oczami zasłoniętymi a otwartymi podczas progresji miopii wystąpiła o ZT04¹⁶.

Przeważająca większość różnicowo ekspresowanych genów w naczyniówce występowała o ZT12, a większość różnicowo ekspresowanych genów w siatkówce występowała we wcześniejszych godzinach, co jest zgodne z koncepcją opóźnienia czasowego między przynajmniej niektórymi sygnałami siatkówkowymi a ich działaniami w naczyniówce¹⁷.

Integracja mechanizmów biochemicznych

Wszystko to dzieje się poprzez uwalnianie biomodulatorów, które wpływają na przepływ krwi i naczyniówkę, a następnie twardówkę¹². Pochodzenie homeostatycznych sygnałów regulujących wzrost jest najprawdopodobniej siatkówka, leczenie eksperymentalne i terapeutyczne może wpływać na dowolny cel w innych tkankach ocznych – nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE), naczyniówkę i/lub twardówkę najprawdopodobniej⁶.

Zrozumienie różnorodnych mechanizmów komórkowych i molekularnych zmienionych u pacjentów z wysoką miopią jest niezbędne w jakichkolwiek próbach zablokowania wzrostu miopijnego, a zatem może być przydatne w rozwoju modalności leczenia miopii¹⁸. Lepsze zrozumienie mechanizmu i szlaków docelowych zapewni lepsze sposoby podawania związku oraz pomoże zidentyfikować osoby, które prawdopodobnie uzyskają lepsze leczenie¹⁰.