Szlak Sonic Hedgehog w patogenezie rdzeniaka zarodkowego

Szlak sygnałowy Sonic Hedgehog (SHH) odgrywa kluczową rolę w normalnym rozwoju móżdżku, kontrolując proliferację i różnicowanie komórek prekursorowych¹. W patogenezie rdzeniaka zarodkowego zaburzenia tego szlaku prowadzą do niekontrolowanej proliferacji komórek i transformacji nowotworowej².

Normalny mechanizm działania szlaku SHH

W prawidłowych warunkach szlak SHH jest aktywowany przez wiązanie białka Sonic Hedgehog z jego receptorem Patched 1 (PTCH1)³. To wiązanie prowadzi do aktywacji sygnalizacji przez kluczowy mediator Smoothened (SMO), który z kolei aktywuje czynniki transkrypcyjne Gli, szczególnie Gli1³. W nieobecności ligandu SHH, PTCH1 hamuje aktywność SMO, utrzymując szlak w stanie nieaktywnym¹.

SUFU (Suppressor of Fused) funkcjonuje jako negatywny regulator szlaku SHH, hamując aktywność czynników transkrypcyjnych Gli¹. W normalnych warunkach SUFU wiąże się z białkami Gli i zapobiega ich translokacji do jądra komórkowego, gdzie mogłyby aktywować geny docelowe².

Mechanizmy zaburzeń szlaku SHH

W rdzeniaku zarodkowym podtypu SHH dochodzi do konstytutywnej aktywacji tego szlaku na różnych poziomach. Najczęstsze mechanizmy obejmują mutacje lub delecje genu PTCH1, które prowadzą do utraty hamowania SMO². Gdy PTCH1 jest nieaktywny lub nieobecny, SMO pozostaje stale aktywny, prowadząc do ciągłej aktywacji czynników transkrypcyjnych Gli⁴.

Mutacje somatyczne są powszechne w genie SMO kodującym białko SMO, a także w genach PTCH1 i SUFU kodujących białka Patched i SUFU, które nie są w stanie inaktywować Gli¹. Około 25% ludzkich nowotworów ma mutacje w genach Patched, SUFU, Smoothened lub innych genach w tym szlaku⁵.

Delecje locus SUFU, molekuły znajdującej się poniżej w kaskadzie sygnałowej SHH, zostały niedawno powiązane ze sporadycznymi rdzeniakmi zarodkowymi, wskazując, że SUFU funkcjonuje jako klasyczny gen supresorowy nowotworów w tej grupie guzów². Mutacje zarodkowe inhibitora SHH – SUFU również predysponują do rozwoju rdzeniaka zarodkowego, szczególnie rdzeniaka zarodkowego niemowlęcego⁶.

Rola transportera ABCC4 w szlaku SHH

Badania wykazały, że transporter ATP-wiążący kasety ABCC4 został zidentyfikowany jako modulator SHH-MB⁷⁸. ABCC4 jest wysoko ekspresjonowany w podgrupie SHH i jest wymagany do optymalnej aktywacji szlaku⁸. Zwiększona ekspresja ABCC4 koreluje z gorszym ogólnym przeżyciem w SHH rdzeniaku zarodkowym⁹.

Wyciszenie ekspresji ABCC4 znacznie osłabiło konstytutywną aktywację szlaku SHH wtórną do niedoboru Ptch1 lub Sufu⁷⁹. Te badania ujawniają ABCC4 jako potężny regulator szlaku SHH i nowy kandydat do celowania z potencjałem poprawy terapii SHH-MB⁷.

Związek z zespołami genetycznymi

Ważny wkład w zrozumienie rdzeniaka zarodkowego pochodził z badania zespołu Gorlina i zespołu Turcota, dwóch zaburzeń genetycznych, które wykazują niezwykłą predyspozycję do tworzenia rdzeniaka zarodkowego¹⁰. Rdzeniaki zarodkowe, które powstają u dzieci z zespołem Gorlina i około 10% sporadycznych rdzeniaki zarodkowych, mają zdysregulowaną sygnalizację SHH/PTCH i mają histologię desmoplastyczną².

Zespół nasokomórkowego raka podstawnokomórkowego (NBCCS), znany również jako zespół Gorlina, jest spowodowany przez mutacje zarodkowe w genie PTCH1¹¹. Około 5-6% rdzeniaki zarodkowych ogółem, ze znaczną zmiennością według podtypu molekularnego, występuje w związku z zespołem predyspozycji do raka¹¹.

Cele terapeutyczne w szlaku SHH

Szlak SHH ma dwa główne cele molekularne: antagoniści receptora Smoothened (SMO) i inhibitory czynnika transkrypcyjnego Gli1¹². Inhibitory szlaku SHH stanowią wielką obietnicę jako terapia molekularnie ukierunkowana pierwszej generacji dla rdzeniaka zarodkowego¹³.

Badania wykazały, że białko Eya1 odgrywa kluczową rolę w szlaku SHH, zarówno w normalnym rozwoju mózgu, jak i w rdzeniaku zarodkowym¹⁴¹⁵. Eya1 wyróżniał się, ponieważ był bardzo wysoko ekspresjonowany w komórkach, a eksperymenty potwierdzające na myszach potwierdziły kluczową rolę Eya1 w szlaku SHH¹⁵.

Oporność na terapie celowane

Pomimo obiecujących wyników początkowych, rozwija się oporność na leki ukierunkowane na szlak SHH. Mechanizmy pierwotnej i wtórnej oporności na leki celujące w szlak Hedgehog są przedmiotem intensywnych badań¹⁶. Myszy z różnymi modelami SHH-aktywowanego rdzeniaka zarodkowego początkowo odnoszą korzyści z leczenia, ale następnie również umierają z powodu objawów guza¹⁷.

Interakcje z innymi szlakami

Aktywacja szlaku Sonic Hedgehog w pozanatalnym móżdżku jest wystarczająca do wywołania rdzeniaka zarodkowego u myszy¹⁸. Jednak połączona aktywacja szlaków Shh/Ptc i sygnalizacji IGF jest ważnym mechanizmem w patogenezie rdzeniaka zarodkowego¹⁸. Aktywacja szlaku fosfatydyloinozytol 3-kinazy (PI3K) przez insulinopodobny czynnik wzrostu II, inaktywacja białka supresorowego p53, utrata mechanizmów naprawy DNA i ektopowa ekspresja onkoprotein Myc współpracują z sygnalizacją Shh/Patched w celu zwiększenia tworzenia nowotworów u myszy¹⁸.

Aktywujące mutacje w szlaku HH, ważne dla tworzenia rdzeniaka zarodkowego, mogą powodować zmiany w stanie fosforylacji pRb/p105¹³. Ektopowa ekspresja interferonów alfa i beta w rozwijającym się mózgu również indukuje tworzenie rdzeniaka zarodkowego za pośrednictwem Shh, co sugeruje możliwą rolę odpowiedzi przeciwwirusowej w genezie rdzeniaka zarodkowego¹⁸.

Znaczenie kliniczne i prognostyczne

Zrozumienie mechanizmów szlaku SHH ma kluczowe znaczenie dla stratyfikacji ryzyka i planowania leczenia. Rdzeniaki zarodkowe podtypu SHH mają charakterystyczną histologię desmoplastyczną i często występują u niemowląt oraz dorosłych¹⁹. Wariant desmoplastyczny jest związany z mutacjami w genie PTCH1 na chromosomie 9 i może mieć lepsze rokowanie¹⁹.

Lepsze zrozumienie tego szlaku pozwala na rozwój terapii ukierunkowanych specyficznie na mechanizmy molekularne charakterystyczne dla podtypu SHH, co może prowadzić do bardziej skutecznego i mniej toksycznego leczenia pacjentów z tym podtypem rdzeniaka zarodkowego.