Patogeneza rdzeniaka zarodkowego – mechanizmy rozwoju nowotworu

Rdzeniak zarodkowy to najczęstszy złośliwy nowotwór mózgu u dzieci, który rozwija się w wyniku złożonych procesów molekularnych prowadzących do transformacji nowotworowej komórek móżdżku¹. Patogeneza tego nowotworu jest ściśle związana z zaburzeniami normalnego rozwoju móżdżku, gdzie komórki prekursorowe zamiast różnicować się w prawidłowe komórki nerwowe, ulegają niekontrolowanemu podziałowi².

Pochodzenie komórkowe rdzeniaka zarodkowego

Współczesne badania wskazują, że rdzeniak zarodkowy powstaje z komórek macierzystych móżdżku, które zostały zablokowane w procesie podziału i różnicowania². Komórki pochodzenia różnią się w zależności od podtypu molekularnego nowotworu. Guzy WNT pochodzą z dolnej wargi romboidalnej pnia mózgu, podczas gdy guzy SHH wywodzą się z zewnętrznej warstwy ziarnistej móżdżku². Uważa się, że nowotwór powstaje z prekursorów komórek ziarnistych w zewnętrznej warstwie zarodkowej rozwijającego się móżdżku¹.

Główne szlaki sygnałowe w patogenezie

Patogeneza rdzeniaka zarodkowego jest ściśle związana z zaburzeniami kluczowych szlaków sygnałowych kontrolujących rozwój móżdżku. Najlepiej scharakteryzowane są dwa główne szlaki: Sonic Hedgehog (SHH) i WNT, które w normalnych warunkach regulują proliferację i różnicowanie komórek nerwowych³.

Szlak SHH jest aktywowany przez wiązanie białka Sonic Hedgehog z jego receptorem Patched 1 (PTCH1), co prowadzi do aktywacji sygnalizacji przez kluczowy mediator Smoothened (SMO)⁴. Mutacje lub delecje locus PTCH oraz locus SUFU zostały niedawno powiązane ze sporadycznymi rdzeniakmi zarodkowymi, wskazując, że PTCH i SUFU funkcjonują jako klasyczne geny supresorowe nowotworów w tej grupie guzów³. Szczegółowe mechanizmy działania szlaku SHH omówiono w Zobacz więcej: Szlak Sonic Hedgehog w patogenezie rdzeniaka zarodkowego.

Szlak WNT jest aktywowany przez wiązanie ligandów Wnt z receptorem Frizzled, co uruchamia kaskadę sygnałową prowadzącą do jądra komórkowego przez kompleks molekularny obejmujący między innymi APC, kinazę syntazy glikogenu 3 (GSK 3), Axin i β-kateninę³. Kluczowym krokiem w transdukcji sygnału WNT prowadzącym do transformacji złośliwej jest brak degradacji β-kateniny z powodu mutacji w kluczowych resztach aminokwasowych, które normalnie są przeznaczone do fosforylacji⁴. Mechanizmy zaburzeń szlaku WNT zostały szczegółowo opisane w Zobacz więcej: Szlak WNT w patogenezie rdzeniaka zarodkowego.

Zaburzenia genetyczne i epigenetyczne

Rozwój rdzeniaka zarodkowego jest wynikiem wielokrotnych mutacji genetycznych⁵. Najczęstszą aberracją cytogenetyczną spotykaną w rdzeniaku zarodkowym jest izochromosom 17q, powstający w wyniku utraty krótkiego ramienia (p) z jednoczesnym zyskiem materiału genetycznego z długiego ramienia (q)⁴. Również delecje krótkiego ramienia są często raportowane, prowadząc do utraty heterozygotyczności 17p (17pLOH)⁴.

Geny zaangażowane w patogenezę rdzeniaka zarodkowego obejmują CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4, DDX3X, CTDNEP1, KDM6A i TBR1⁵⁶. Dodatkowe szlaki zaburzone w niektórych rdzeniakach zarodkowych obejmują szlaki sygnałowe MYC, Notch, BMP i TGF-β⁶.

Regulacja epigenetyczna odgrywa kluczową rolę w patogenezie rdzeniaka zarodkowego⁷. Ponad 30% próbek rdzeniaka zarodkowego zawiera modyfikacje genów kodujących regulatory epigenetyczne, a chociaż niektóre z nich nakładają się na siebie, każda sygnatura epigenetyczna jest unikalna⁸. Metylacja DNA została zaimplikowana w kilku nowotworach, w tym w rdzeniaku zarodkowym, gdzie hipermetylacja wysp CpG prowadzi do trwałego wyciszenia genów⁸.

Mechanizmy oporności na leczenie

Oporność na leczenie w rdzeniaku zarodkowym stanowi ciągłe wyzwanie pomimo rosnącego zrozumienia molekularnego podtypów rdzeniaka zarodkowego i czynników onkogennych⁹. Około 30% pacjentów doświadczy nawrotu choroby w ramach obecnego standardu opieki, co wiąże się z niemal powszechnie śmiertelnym rokowaniem⁹.

Niemożność wyeliminowania komórek macierzystych raka (CSC) przy użyciu obecnych standardowych schematów leczenia pozwala na nawrót nowotworu, co skutkuje populacją komórek nowotworowych tej samej podgrupy molekularnej, ale często wzbogaconą w zmiany genów związanych ze szlakiem TP53 i apoptozą, co prowadzi do oporności na terapię¹⁰. Chociaż przed leczeniem są w dużej mierze spoczynkowe, proliferują szybko po radioterapii i/lub chemioterapii, przynajmniej częściowo poprzez aktywację szlaku PI3K/AKT/mTOR, napędzając w ten sposób nawrót nowotworu¹⁰.

Rola mikroRNA i niekodujących RNA

Odkrycie niekodujących RNA, takich jak mikroRNA (miRNA), pokazało, że inna warstwa regulacji genów może być zaburzona, co może powodować raka¹¹. Ekspresja miRNA w rdzeniaku zarodkowym pokazuje, że niektóre z tych niekodujących RNA są nadekspresjonowane (OncomiRs), co pomaga komórkom proliferować i zachowywać cechy macierzystości¹¹. Z drugiej strony, istnieją inne formy tych miRNA, które normalnie hamują proliferację komórek i promują różnicowanie komórek (supresor nowotworowy), które są regulowane w dół podczas progresji raka¹¹.

Każda dysregulacja w tych mechanizmach prowadzi do rdzeniaka zarodkowego i jego progresji¹². Rola miR-17 do 92 w patogenezie ludzkiego raka została wykazana w chłoniaku Burkitta, rozlanym chłoniaku z dużych komórek B i kilku innych guzach litych, gdzie często występuje amplifikacja i nadekspresja w jego locus na 13q31¹³.

Perspektywy terapeutyczne

Nowsze systemy klasyfikacji podgrup ułatwiły rozwój bardziej ukierunkowanych terapeutyków mających na celu zakłócenie szlaków transdukcji sygnału krytycznych dla transformacji fenotypowej⁴. Inhibitory szlaków SHH i ERBB2 stanowią wielką obietnicę jako terapia molekularnie ukierunkowana pierwszej generacji dla rdzeniaka zarodkowego, nawet jeśli rozwój tych środków do rutynowego użytku klinicznego nie będzie łatwy¹⁴.

Bardzo ważne jest opracowanie środków, które są w stanie blokować sygnalizację Wnt, biorąc pod uwagę jej aktywację w rdzeniaku zarodkowym¹⁴. Wyjaśnienie wzajemnych powiązań szlaków podczas tworzenia się nowotworu jest wymagane w celu zbadania, jak te leki przeciwnowotworowe mogą być łączone¹⁴.

Znaczenie dla przyszłych badań

Lepsze zrozumienie mechanizmów kontroli wzrostu zaangażowanych w rozwój i progresję rdzeniaka zarodkowego pozwoli na lepszą klasyfikację, prowadzącą do poprawy istniejących terapii, a także do rozwoju nowych podejść terapeutycznych¹⁵. Analiza molekularna i biologiczna rdzeniaka zarodkowego zidentyfikowała nowe markery, które mogą być potencjalnie wykorzystane do stratyfikacji ryzyka i badań klinicznych¹⁶.

Pomimo faktu, że wiele rdzeniaki zarodkowych wykazuje identyczne cechy histologiczne, odpowiadają one różnie na chirurgię, napromienianie i chemioterapię¹⁶. Te różnicowe odpowiedzi mogą być przypisane do zaangażowania innych szlaków molekularnych prowadzących do deregulacji wzrostu i promowania inwazji oraz przerzutów¹⁶.