Hemoliza i niedokrwistość w malarii

Hemoliza i związana z nią niedokrwistość stanowią jedne z najważniejszych mechanizmów patogenezy malarii¹. Proces niszczenia krwinek czerwonych w malarii jest złożony i obejmuje zarówno bezpośrednie działanie pasożytów, jak i wtórne mechanizmy immunologiczne oraz metaboliczne².

Bezpośrednie niszczenie zakażonych krwinek

Pęknięcie zakażonych krwinek czerwonych uwalnia merozoity wraz z produktami odpadowymi i substancjami toksycznymi z krwinek³. Hemoliza wewnątrznaczyniowa prowadzi do pogorszenia niedokrwistości wymagającej natychmiastowego leczenia i transfuzji u pacjentów z bardzo niskim poziomem hemoglobiny (5 g/dL)². Hemoliza wewnątrznaczyniowa prowadzi do produkcji hemoglobiny, która powoduje zmianę koloru moczu na ciemny u pacjenta².

Pasożyty redukują odkształcalność błony krwinek czerwonych, co prowadzi do hemolizy i przyspieszonego usuwania przez śledzionę, co może przyczyniać się do niedokrwistości¹. Pęknięcie szkizonów z erytrocytów jest oczywistym mechanizmem niedokrwistości; jednak bardziej głęboka utrata masy krwinek czerwonych obserwowana jest w populacji niezakażonych erytrocytów⁴.

Niszczenie niezakażonych krwinek czerwonych

Zmiany w niezakażonych krwinkach czerwonych, takie jak dodanie glikozylofosfotylozynozytolu (GPI) P. falciparum do błony, może odgrywać rolę w zwiększonym usuwaniu niezakażonych komórek i przyczyniać się do niedokrwistości⁵. Ich spadek uważa się za występujący poprzez uszkodzenie oksydacyjne błon erytrocytów, ostatecznie prowadzące do hemolizy⁴.

Ciężka niedokrwistość jest kolejnym częstym powikłaniem malarii, które jest spowodowane głównie utratą niezakażonych erytrocytów podczas zakażenia⁶. Zaobserwowano wysokie poziomy autoprzeciwciał, które są indukowane przez zakażenie Plasmodium⁶. Podczas malarii autoprzeciwciała rozpoznające lipid fosfatydyloserynę wiążą się z powierzchnią niezakażonych erytrocytów, ułatwiając usuwanie i przyczyniając się do niedokrwistości⁶.

Mechanizmy immunologiczne

Te autoprzeciwciała są wytwarzane przez atypową podklasę komórek B, która jest podwyższona we krwi pacjentów z malarią, a także u pacjentów z klasycznymi zaburzeniami autoimmunologicznymi⁶. Aktywacja tych komórek B nie wymaga komórek T i jest mediowana przez trzy specyficzne sygnały dostarczane podczas zakażenia: sieciowanie receptora komórek B (przez antygeny Plasmodium), TLR9 (przez DNA pasożyta) i interferon-gamma (ogólna odpowiedź zapalna)⁶.

Pasożyt malarii podczas zakażenia tłumi erytropoezę w szpiku kostnym, a odkładanie hemozoiny w tkankach jest głównie odpowiedzialne za niedokrwistość malaryjną⁷. Proliferacja komórek progenitorowych erytroidu jest zagrożona podczas zakażenia malarią z powodu zmniejszonej ekspresji czynników transkrypcyjnych specyficznych dla erytroidu, takich jak GATA-1 i GATA-2⁷.

Zaburzenia w szpiku kostnym

Innym mechanizmem niedokrwistości jest szpik kostny; zarówno niewystarczająca produkcja i funkcja erytropoetyny, jak i możliwa indukcja apoptozy prekursorów erytrocytów prowadzą do dyserytropoezy⁴. Te cytokiny, takie jak TNF, interferon-gamma i interleukina-1, mają potencjał tłumienia produkcji krwinek czerwonych, zmniejszając w ten sposób przywracanie stężenia hemoglobiny².

Podczas ostrego zakażenia malarią śledziona służy jako główny czynnik usuwania zakażonych erytrocytów, aktywacji komórek odpornościowych i hematopoezy pozaszpikowej⁴. Nadzwyczajne obciążenie śledziony powoduje, że miąższ czerwony staje się zatkany zakażonymi i niezakażonymi krwinkami czerwonymi, ale splenomegalia występuje również przez masywną ekspansję komórkową zarówno w miąższu czerwonym, jak i białym⁴.

Specyfika P. falciparum

P. falciparum może zakażać krwinki czerwone w każdym wieku, co prowadzi do wysokiej pasożytniczości w porównaniu z P. ovale i P. vivax, które zakażają tylko młode krwinki czerwone⁸. Wysoka pasożytniczość prowadzi do ciężkiej hemolizy powodującej hemoglobinurię, która może uszkadzać nerki i powodować niewydolność nerek, pogarszając rokowanie⁸.

Zakażenie P. falciparum wiąże się z wysokim obciążeniem cytokinami uwalnianymi przez organizm, które w połączeniu z wysoką pasożytniczością prowadzi do niewydolności narządów końcowych⁸. W przypadku P. vivax ze względu na tropizm do retikulocytów (przeważających w śledzionie), pęknięcie śledziony jest charakterystycznym ciężkim powikłaniem P. vivax⁴.

Hemoglobinuria i „gorączka czarnowodna”

Jeśli wystąpi bezmocz lub hemoglobinuria („gorączka czarnowodna”), prawdopodobnie jest to wtórne do obfitości wolnej hemoglobiny, która prowadzi do zmniejszonej perfuzji nerek⁴. Chociaż przyczynia się to do zachorowalności ostrej choroby, większość pacjentów nie wymaga długoterminowej dializy⁴.

Nowe teorie patogenezy niedokrwistości

Nowa teoria sugeruje, że charakterystyczna hemoliza i niedokrwistość malarii oraz inne objawy choroby mogą być objawami endogennej formy zatrucia witaminą A związanej z wysokimi stężeniami kwasu retinowego (RA), ale niskimi stężeniami retinolu⁹. Fakt, że RA i TTNPB wywołują ekspozycję fosfatydyloseryny i kurczenie się erytrocytów, które są typowymi cechami samobójczej śmierci erytrocytów lub eryptozy, wspiera obecną hipotezę, że sam pasożyt malarii używa RA nagromadzonego w wątrobie gospodarza do inwazji erytrocytów¹⁰.