Leczenie opornego toczniowego zapalenia nerek – opcje terapeutyczne

Oporność na leczenie stanowi jedno z największych wyzwań w terapii toczniowego zapalenia nerek, dotykając 20-50% pacjentów, którzy nie osiągają całkowitej odpowiedzi nerkowej mimo zastosowania standardowego leczenia¹². Przypadki oporne definiuje się jako brak osiągnięcia remisji klinicznej po odpowiedniej terapii indukcyjnej immunosupresyjnej i wiążą się one ze zwiększonym ryzykiem progresji do schyłkowej choroby nerek oraz zwiększoną śmiertelności.

Definicja i ocena oporności na leczenie

Brak międzynarodowego konsensusu dotyczącego definicji opornego toczniowego zapalenia nerek stanowi dodatkowe wyzwanie dla klinicystów². Ogólnie przyjmuje się, że oporność oznacza brak osiągnięcia znaczącej poprawy funkcji nerek i zmniejszenia białkomoczu po 6 miesiącach odpowiedniego leczenia immunosupresyjnego.

Przed uznaniem przypadku za oporny na leczenie należy przeprowadzić dokładną ocenę, która obejmuje sprawdzenie adherencji pacjenta do terapii, odpowiedność dawkowania leków immunosupresyjnych, obecność chorób współistniejących oraz rozważenie wykonania powtórnej biopsji nerki³⁴. Powtórna biopsja może dostarczyć istotnych informacji prognostycznych i pomóc w identyfikacji innych patologii.

Zmiana leku pierwszej linii

Pierwszym zalecanym podejściem w przypadkach opornych na leczenie jest zmiana z jednego leku pierwszej linii na drugi, co jest rekomendowane zarówno przez wytyczne EULAR/ERA-EDTA, jak i American College of Rheumatology⁴. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na cyklofosfamid, mogą być przełączeni na mykofenolan mofetylu i odwrotnie⁵.

Skuteczność mykofenolanu mofetylu u pacjentów z opornym toczniowym zapaleniem nerek została wykazana w kilku badaniach otwartych⁴. Podobnie, odwrotne podejście (przełączenie z mykofenolanu na cyklofosfamid) jest również zalecane na podstawie dobrych danych dotyczących długoterminowej skuteczności cyklofosfamidu, mimo braku bezpośrednich danych o wynikach u pacjentów, którzy dokonali takiej zmiany.

Rytuksymab w leczeniu opornych przypadków

Rytuksymab, chimeryozne monoklonalne przeciwciało przeciwko CD20 na powierzchni limfocytów B, jest uważany za jedną z pierwszych alternatyw leczniczych w przypadku niepowodzenia terapii mykofenolan i cyklofosfamid⁵⁶. Limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie toczniowego zapalenia nerek, co czyni je atrakcyjnym celem terapeutycznym.

Mimo że badanie LUNAR nie osiągnęło swojego pierwotnego punktu końcowego, poparcie dla stosowania rytuksymabu w opornym toczniowym zapaleniu nerek nadal istnieje i opiera się głównie na dowodach obserwacyjnych, szczególnie u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na leczenie pierwszej linii⁶⁷. Zgodnie z metaanalizą, rytuksymab osiągnął zaskakującą ogólną odpowiedź na poziomie 74% w przypadkach opornych⁵.

Rytuksymab może mieć szczególne znaczenie w unikaniu działań niepożądanych związanych ze standardowymi lekami immunosupresyjnymi oraz w leczeniu pacjentów opornych na standardowe leczenie lub z nawrotami choroby⁷. Zaleca się go jako alternatywne leczenie w przypadkach niereagujących lub opornych przez wytyczne ACR i EULAR⁸.

Inhibitory kalcyneuryny

Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna A i takrolimus) były szeroko badane w toczniowym zapaleniu nerek, szczególnie w Azji, z rosnącymi dowodami na ich skuteczność w przypadkach opornych⁶. Wykazały one obiecujące wyniki w badaniach otwartych i stanowią potencjalnie mniej toksyczną alternatywę dla konwencjonalnej terapii.

Takrolimus jest szczególnie zalecany jako terapia drugiej linii w toczniowym zapaleniu nerek u pacjentów azjatyckich, którzy nie tolerują cyklofosfamidu lub mykofenolanu mofetylu⁹. Badania wykazały, że takrolimus może być skuteczny i dobrze tolerowany jako terapia podtrzymująca u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek¹⁰.

Woklosporyna, nowy inhibitor kalcyneuryny podobny strukturalnie do cyklosporyny, ale bardziej potężny i o zmniejszonej toksyczności, został zatwierdzony przez FDA do leczenia toczniowego zapalenia nerek w kombinacji z mykofenolan i glikokortykosteroidami⁸. Nie wymaga monitorowania poziomu leku we krwi, co stanowi znaczną przewagę nad innymi inhibitorami kalcyneuryny.

Nowe terapie biologiczne

Belimumab wykazał, że wzrost BAFF (czynnik aktywujący limfocyty B) jest związany z wczesnym nawrotem choroby⁵. Dodanie belimumabu do standardowej terapii początkowej i podtrzymującej wydaje się poprawiać wskaźniki odpowiedzi nerkowej u pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek⁸.

Obinutuzumab, nowa generacja anty-CD20 leków biologicznych, wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu toczniowego zapalenia nerek. W badaniu NOBILITY fazy 2, 125 pacjentów z proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek zostało randomizowanych do otrzymywania obinutuzumabu lub placebo w połączeniu ze standardową opieką¹¹.

Terapia wielocelowa

Tak zwana terapia wielocelowa obejmuje kombinację takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i prednisolonu¹³. Randomizowane badanie terapii wielocelowej z takrolimusem i mykofenolan mofetylu w porównaniu z cyklofosfamid u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek w 26 ośrodkach nefrologicznych w Chinach wykazało, że leczenie wielocelowe było lepsze w tej populacji¹⁴.

Badania te wskazują, że możliwe może być bezpieczne i skuteczne łączenie leków z cyklofosfamid w celu zwiększenia prawdopodobieństwa całkowitej remisji u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, chociaż potrzeba więcej pracy, aby powtórzyć te wyniki i sprawdzić, czy można je uogólnić poza Chinami¹⁵.

Inne opcje terapeutyczne

W rzadkich przypadkach opornego toczniowego zapalenia nerek można rozważyć następujące opcje leczenia: przełączenie między mykofenolan i cyklofosfamid, rytuksymab jako terapię dodatkową lub alternatywną, kombinowaną terapię inhibitorem kalcyneuryny, przedłużone kursy dożylnego cyklofosfamidu lub włączenie do badań klinicznych¹⁶.

Terapia zewnątrzustrojowa może być rozsądną opcją u pacjentów z opornym przebiegiem choroby lub u tych, którzy mają bezwzględne przeciwwskazanie do intensyfikacji konwencjonalnego leczenia, szczególnie u tych, którzy prezentują ciężką infekcję jednocześnie z zaostrzeniem nerkowym¹⁷. Przeszczepienie mezenchymalnych komórek macierzystych wydaje się być obiecującym i bezpiecznym leczeniem z bardzo niewielkimi działaniami niepożądanymi¹⁷.

Perspektywy przyszłości

Szereg badań klinicznych bada skuteczność i bezpieczeństwo nowych leków biologicznych lub ukierunkowanych małych cząsteczek w kombinacji ze standardową opieką w toczniowym zapaleniu nerek¹⁸. Dostęp do takich leków jest ograniczony do badań na tym etapie, a rozważenie terapii próbnej może być opcją terapeutyczną dla tych pacjentów z opornym toczniowym zapaleniem nerek, którzy nie odpowiedzieli lub nie tolerują powyższych schematów¹⁹.

Anifrolumab może mieć dobre wyniki w toczniowym zapaleniu nerek, aby rozważyć go później w badaniach opornego toczniowego zapalenia nerek¹⁷. Profilowanie molekularne, odciski palców sygnatur genowych i panele proteomiczne moczu mogłyby zwiększyć dokładność stratyfikacji pacjentów w celu personalizacji leczenia w przyszłości¹⁸.

Podsumowując, toczniowe zapalenie nerek oporne na terapie pierwszej linii indukcyjne wiąże się z gorszymi długoterminowymi wynikami nerkowymi i pacjentów¹⁹. Jednak dostępność nowych opcji terapeutycznych daje nadzieję na poprawę wyników leczenia u tej trudnej grupy pacjentów.