Czynniki genetyczne wpływające na rokowanie w białaczce

Czynniki genetyczne stały się fundamentem współczesnej prognostyki w białaczce, rewolucjonizując sposób oceny ryzyka i planowania leczenia. W ciągu ostatnich 15 lat markery genetyczne stanowią główny przedmiot zainteresowania w prognozowaniu białaczki limfocytowej przewlekłej i innych typów tej choroby¹.

Aberracje genu TP53 jako główny czynnik ryzyka

Delecja 17p lub mutacja TP53 pozostają jednymi z najważniejszych niekorzystnych czynników prognostycznych w białaczce. Pacjenci z dysfunkcją TP53 lub złożonym kariotypem nadal charakteryzują się bardzo wysokim ryzykiem i wydają się mieć krótsze przeżycie wolne od leczenia mimo znacznie poprawionych opcji terapeutycznych².

Wartość prognostyczna delecji 17p lub mutacji TP53 w leczeniu małocząsteczkowym inhibitorem bcl2 – wenecyklaksem – nie jest jeszcze w pełni jasna³. Wyniki badań fazy 2 i 3 pokazują, że wpływ prognostyczny aberracji TP53 jest prawdopodobnie mniej znaczący przy stosowaniu inhibitorów BCR i inhibitorów bcl2, ale pozostaje istotny, ponieważ nawet przy tych niezależnych od p53 terapiach wykazano gorszą skuteczność i wskaźniki przeżycia całkowitego³.

Status mutacyjny genów IGHV

Status mutacyjny genów IGHV pozwala na rozróżnienie między bardziej dojrzałymi, genetycznie stabilnymi formami białaczki limfocytowej przewlekłej a bardziej niedojrzałymi, genetycznie niestabilnymi wariantami¹. Pacjenci z niezmutowanymi genami IGHV charakteryzują się bardziej agresywnym przebiegiem choroby i częściej rozwijają niekorzystne delecje genetyczne lub mutacje w porównaniu z pacjentami z mutacjami IGHV¹.

Ten marker genetyczny jest uwzględniany w większości opracowanych systemów oceny prognostycznej w białaczce limfocytowej przewlekłej, obok aberracji TP53, stężenia β2-mikroglobuliny w surowicy, stadium choroby i wieku jako niezależny i najbardziej istotny wskaźnik prognostyczny¹.

Nowe mutacje identyfikowane przez sekwencjonowanie

Zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji pozwoliło na identyfikację nowych mutacji lub delecji genowych, w tym NOTCH1, SF3B1 i BIRC3, które wydają się być związane z krótszym czasem przeżycia¹. Te odkrycia znacznie poszerzyły nasze zrozumienie molekularnych podstaw białaczki i otworzyły nowe możliwości dla precyzyjnego prognozowania.

Wartość prognostyczna aberracji ATM, w tym delecji 11q i dodatkowej mutacji ATM, a także mutacji BIRC3 w erze nowych inhibitorów nie jest jeszcze jasna i wymaga bardziej dokładnej walidacji z uwzględnieniem wieloczynnikowych testów³. Podobnie wpływ prognostyczny SF3B1 musi być określony przy stosowaniu nowych leków³.

Badania wykazały, że mutacje ATM zostały zidentyfikowane u około 7% pacjentów i często współwystępowały z delecją 11q. Pacjenci z jakimikolwiek nieprawidłowościami związanymi z ATM (mutacje ATM i/lub delecja 11q) doświadczyli znacznie krótszego czasu do pierwszego leczenia⁴.

Znaczenie złożonego kariotypu

Wartość prognostyczna złożonego kariotypu dla czasu trwania odpowiedzi na leczenie ibrutynibu została wykazana w serii 56 pacjentów z nawrotową i/lub oporną białaczką limfocytową przewlekłą³. Pogorszone rokowanie pacjentów ze złożonym kariotypem zostało również wykazane w randomizowanym badaniu u mniej sprawnych pacjentów otrzymujących chemo-immunoterapię⁵.

Złożony kariotyp pozostaje istotnym czynnikiem ryzyka nawet w erze nowoczesnych terapii ukierunkowanych, co podkreśla potrzebę szczególnie uważnego monitorowania i potencjalnie bardziej agresywnego leczenia u tych pacjentów.

Cytogenetyczne czynniki ryzyka w ostrej białaczce szpikowej

W ostrej białaczce szpikowej wyniki kliniczne dla pacjentów po intensywnym leczeniu są najsilniej związane z ryzykiem cytogenetycznym, co po raz pierwszy wykazano w 1982 roku⁶. Pewne podtypy, takie jak ostra białaczka promielocytowa, charakteryzują się wyższymi wskaźnikami przeżycia niż inne⁷.

Analiza wyników klinicznych wykazała, że klaster B (głównie t(8;21)) był związany z korzystnymi wynikami, podczas gdy klastry E, G, H i K były związane z niekorzystnymi wynikami⁸. Wieloczynnikowa analiza regresji wykazała, że klastry E, G, H i K były niezależnie związane z gorszym przeżyciem⁸.

Komórki macierzyste białaczki jako biomarkery

Komórki macierzyste białaczki (LSC) mają wartość prognostyczną w diagnozie, po terapii indukcyjnej i w okresie okołotransplantacyjnym u pacjentów leczonych intensywnie. W badaniu pacjentów w wieku 66 lat i starszych otrzymujących decytabinę wykazano, że pacjenci LSC-pozytywni mieli istotnie gorsze przeżycie całkowite i istotnie zwiększony czas do nawrotu po osiągnięciu całkowitej remisji⁹.

Po wieloczynnikowej korekcji uwzględniającej wiek i liczbę białych krwinek w momencie diagnozy, pacjenci LSC-pozytywni nadal wykazywali gorsze przeżycie całkowite. Ponadto pacjenci LSC-pozytywni mieli istotnie krótsze przeżycie wolne od zdarzeń i wyższą częstość niepowodzenia leczenia⁹.

Profilowanie metylacji DNA

Nowoczesne podejścia obejmują również analizę profilowania metylacji DNA jako czynnika prognostycznego. Predyktor ryzyka nawrotu oparty na 16 miejscach CpG wykazał indeksy c wynoszące 0,667 i 0,677 odpowiednio w zbiorach treningowym i testowym¹⁰. Predyktor ryzyka śmiertelności, obejmujący 53 miejsca CpG, wykazał indeksy c wynoszące 0,751 i 0,754 w zbiorach treningowym i testowym¹⁰.

Te wyniki pokazują potencjał metylacji DNA jako czynnika prognostycznego i narzędzia do udoskonalenia stratyfikacji ryzyka w pediatrycznej ostrej białaczce limfoblastycznej, co może prowadzić do spersonalizowanych strategii leczenia opartych na profilowaniu epigenetycznym¹⁰.