Wpływ genów, epigenetyki i środowiska na rozwój spodziectwa

Patogeneza spodziectwa ma wieloczynnikowe podłoże, obejmujące skomplikowane oddziaływania między czynnikami genetycznymi, hormonalnymi i środowiskowymi12. Współczesne badania molekularne i lepsze zrozumienie normalnego rozwoju guzka płciowego wykazały złożoną interakcję między genami, hormonami i środowiskiem w rozwoju spodziectwa1. Możliwe jest, że spodziectwo stanowi fenotypową ekspresję różnych chorób1.

Podłoże genetyczne spodziectwa

Spodziectwo jest uważane za chorobę poligeniczną, co można wnioskować z wywiadu rodzinnego i badań bliźniąt3. Dziedziczenie genetyczne od dawna jest uważane za jedną z przyczyn spodziectwa4. Ryzyko wystąpienia spodziectwa u braci pacjentów indeksowych wynosi około 10-14%3. Skupienia rodzinne obserwuje się w spodziectwie, przy czym 7% przypadków ma dotkniętych krewnych pierwszego, drugiego lub trzeciego stopnia5.

Czynniki genetyczne są prawdopodobnie zaangażowane w przynajmniej niektóre przypadki, ponieważ istnieje około 7% rodzinnego ryzyka nawrotu6. Jeśli bliski krewny (ojciec, brat) ma spodziectwo, następne dziecko płci męskiej ma zwiększone ryzyko bycia dotkniętym7. Spodziectwo może być rodzinne, chociaż dokładny mechanizm, przez który jest dziedziczone, nie jest znany – 8% ojców chłopców ze spodziectwo ma spodziectwo8.

Genetyka spodziectwa: Mutacja genów jest udowodnioną przyczyną części tych wad prącia. Niektóre geny mogą być związane ze spodziectwo w niektórych regionach geograficznych9. Poradnictwo genetyczne dla pacjentów ze spodziectwo jest obowiązkowe, szczególnie gdy spodziectwo jest związane z innymi wadami10.

Kluczowe geny w patogenezie spodziectwa

Liczne geny zostały opisane jako mające warianty u pacjentów ze spodziectwo, a wiele badań dotyczących genetycznej delecji kluczowych genów w rozwoju narządów płciowych myszy zostało również opublikowanych11. Geny szlaku determinacji płci kontrolują determinację płci i rozwój gonad – delecja regionu determinującego płeć Y (Sry), czynnika steroidogennego 1 (Sf-1) lub guza Wilmsa 1 (Wt1) u myszy indukuje nieprawidłowy rozwój gonad lub odwrócenie płci z męskiej na żeńską12.

Gen HOXA13 jest ważnym regulatorem w procesie embriologicznym, a jego mutacje są odpowiedzialne za zespoły takie jak zespół ręka-stopa-narządy płciowe, który obejmuje spodziectwo jako manifestację13. Ostatnio odkryto nowy gen kandydacki dla spodziectwa, nazywany MAMLD1, który jest zaangażowany w normalną produkcję testosteronu podczas rozwoju płodowego1. Gen MAMLD1 jest przykładem ekspresji genotyp-fenotyp w określonym czasie podczas embriogenezy i znaczenia ilości ekspresji wyrażonej w ilości produkcji testosteronu jako mechanizmu nieprawidłowego rozwoju cewki14.

Warianty w ludzkich genach BNC2, CHD11, DGKK, HAAO i IRX6, LSM1, MID1, MTHFR, MYRF, PGK2, SMADIP1 i niektórych innych genach zostały również opisane jako związane ze spodziectwo12. Czynnik transkrypcyjny aktywujący 3 (ATF3) jest podwyższony w tkance prącia u pacjentów ze spodziectwo i myszy leczonych estrogenem12. Spodziectwo jest związane z różnorodnymi mutacjami genetycznymi, w tym genami receptora androgenowego, genami determinującymi płeć i genami 5-alfa-reduktazy15.

Mechanizmy epigenetyczne

Współczesne badania epidemiologiczne i laboratoryjne sugerowały, że zmiany epigenetyczne mogą przyczyniać się do nieprawidłowego różnicowania płciowego męskiego, w tym spodziectwa4. Obserwacje wykazują zmienione miejsca metylacji DNA w napletku prącia jako składnik etiologii spodziectwa16. Dodatkowo sugerowana jest potencjalna rola epigenetyki środowiskowej i dziedziczenia epigenetycznego w etiologii choroby spodziectwa16.

Inny model sugeruje, że spodziectwo powstaje w wyniku nieusuniętych markerów epigenetycznych, które kanalizują rozwój płciowy17. Rice i współpracownicy zaproponowali, że różnicowanie płciowo dymorficzne występuje poprzez markery epigenetyczne, które są odkładane podczas rozwoju komórek macierzystych, które tłumią sygnalizację androgenową u płodów XX i zwiększają wrażliwość u płodów XY17. Jeśli te markery są płciowo antagonistyczne i jeśli podzbiór tych markerów epigenetycznych przenosi się przez pokolenia, oczekuje się, że wytworzą mozaikę rozwoju płciowego u potomstwa przeciwnej płci, czasami produkując spodziectwo lub wnętrostwo, gdy są przekazywane od matki do syna17.

Dziedziczenie epigenetyczne: Bezpośrednie narażenie środowiskowe, takie jak DES, powoduje zmiany epigenetyczne i krytyczne zdarzenia ekspresji genowej, generując etiologię choroby zarówno u osoby narażonej, jak i w kolejnych pokoleniach. To zjawisko pokoleniowe nazywa się środowiskowo indukowanym epigenetycznym dziedziczeniem transgeneracyjnym18.

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe, takie jak dieta i narażenie na substancje chemiczne matki i płodu, również prawdopodobnie biorą udział w etiologii spodziectwa i działają poprzez epigenetykę18. Niektórzy eksperci uważają, że częstość występowania spodziectwa rośnie na całym świecie, a jednym z możliwych wyjaśnień jest zanieczyszczenie środowiska19. Rosnąca częstość występowania w krajach uprzemysłowionych przemawia za toksynami środowiskowymi, które zwiększają ryzyko spodziectwa i innych chorób (niepłodność męska, wnętrostwo, przedwczesne porody, rak jąder)3.

Narażenie matki na różne substancje chemiczne może indukować malformację prącia10. Najczęściej oskarżane substancje chemiczne w tym procesie to bisfenol, rozpuszczalniki nieorganiczne, związki alkilofenolowe, ftalany, benzofenony, parabeny, siloksany, pestycydy lub herbicydy, dietylostilbestrol, kadm, DDT, winklozolin (fungicyd), rozpuszczalniki naftowe i SO210. Narażenie matki na pestycydy zostało powiązane z występowaniem spodziectwa20.

Zakłócacze endokrynne

Istnieje hipoteza dwóch uderzeń dotycząca rozwoju spodziectwa, w której narażenie środowiskowe na zakłócacze endokrynne może potęgować skutki genetycznej predyspozycji do spodziectwa21. Niektóre z zidentyfikowanych narażeń, które mogą zwiększać ryzyko spodziectwa, obejmują przyjmowanie przez matkę w ciąży progesteronu, polibromowane etery difenylowe (środki zmniejszające palność), palenie przez matkę, używanie leków na receptę przez ojca, narażenie matki na dietylostilbestrol, suplementację żelaza przez matkę i narażenie ojca na pestycydy21.

Zakłócacze endokrynne mogą mieć różnorodne działania hormonalne, takie jak estrogenowość lub antyandrogeny22. Rozwój zewnętrznych narządów płciowych wykazano, że jest fundamentalnie wpływany przez równowagę hormonalną, a czynniki środowiskowe, które mogą zakłócić tę równowagę, stały się znane jako zakłócacze endokrynne23. Pomimo ustaleń z tych badań, nie było definitywnych dowodów potwierdzających, że zakłócacze endokrynne powodują spodziectwo23.

Czynniki matczyno-płodowe

Czynniki ryzyka, które zostały zidentyfikowane, obejmują niemowlęta małe dla wieku ciążowego z wagą poniżej 10. percentyla, długością i/lub obwodem głowy, ograniczeniem wzrostu wewnątrzmacicznego i niewydolnością łożyska20. Badania epidemiologiczne wykazały zwiększoną częstość występowania spodziectwa u dzieci z małym wiekiem ciążowym i u bliźniąt jednojajowych5. Ponadto ciężkie spodziectwo są związane z nadciśnieniem tętniczym u matki, oligohydramnion i przedwczesnym porodem, co sugeruje, że podstawowa niewydolność łożyska może być ważnym czynnikiem5.

Badania wykazały, że spodziectwo jest związane z powikłaniami ciąży związanymi z łożyskiem24. Częstość występowania spodziectwa była dwa razy wyższa u osób z powikłaniami ciąży związanymi z łożyskiem niż u tych bez nich2425. Około jedna trzecia przypadków spodziectwa była skomplikowana powikłaniami ciąży związanymi z łożyskiem i miała wyższe ryzyko zmian łożyskowych, co sugeruje heterogenność etiologii spodziectwa i mechanizmów24.

Pytania i odpowiedzi

Czy spodziectwo ma podłoże genetyczne?

Tak, spodziectwo ma podłoże genetyczne – jest uważane za chorobę poligeniczną. Ryzyko wystąpienia u braci wynosi 10-14%, a u około 8% ojców chłopców ze spodziectwo również występuje ta wada.

Które geny są najważniejsze w rozwoju spodziectwa?

Kluczowe geny obejmują HOXA13, MAMLD1, BNC2, CHD11, DGKK, ATF3, oraz geny szlaku determinacji płci jak SRY, SF-1, WT1. Gen MAMLD1 jest szczególnie ważny, gdyż wpływa na produkcję testosteronu podczas rozwoju płodowego.

Jak czynniki środowiskowe wpływają na rozwój spodziectwa?

Czynniki środowiskowe, takie jak pestycydy, bisfenol, ftalany, dietylostilbestrol i inne zakłócacze endokrynne, mogą indukować spodziectwo poprzez zakłócenie równowagi hormonalnej i mechanizmy epigenetyczne podczas rozwoju płodowego.

Co to są mechanizmy epigenetyczne w spodziectwie?

Mechanizmy epigenetyczne obejmują zmiany w metylacji DNA, które mogą być indukowane przez czynniki środowiskowe i przekazywane kolejnym pokoleniom. Te zmiany mogą wpływać na ekspresję genów odpowiedzialnych za rozwój narządów płciowych bez zmiany sekwencji DNA.

Czy problemy łożyskowe mogą przyczyniać się do spodziectwa?

Tak, niewydolność łożyska, nadciśnienie u matki, oligohydramnion i przedwczesny poród są związane z zwiększonym ryzykiem spodziectwa. Około jedna trzecia przypadków spodziectwa jest związana z powikłaniami łożyskowymi.

Reklama
Reklama