Patogeneza raka komórek Hürthle – mechanizmy rozwoju nowotworu

Rak komórek Hürthle to rzadki nowotwór tarczycy o unikalnej patogenezie, która znacząco różni się od mechanizmów rozwoju innych nowotworów tego gruczołu. Choroba charakteryzuje się złożonymi zaburzeniami molekularnymi obejmującymi zarówno mitochondrialne, jak i jądrowe DNA, co prowadzi do powstania charakterystycznych komórek onkocytowych¹.

Charakterystyka komórek onkocytowych

Komórki Hürthle, zwane również onkocytami, to wyspecjalizowane komórki pęcherzykowe tarczycy charakteryzujące się obfitą eozynofilną cytoplazmą i wysoką zawartością mitochondriów. Ziarnistość cytoplazmy wynika z obecności licznych mitochondriów, które mogą stanowić nawet 75% objętości komórki²³. Ta charakterystyczna cecha morfologiczna odzwierciedla fundamentalne zaburzenia metaboliczne leżące u podstaw patogenezy tego nowotworu.

Mitochondrialne podstawy patogenezy

Kluczowym elementem patogenezy raka komórek Hürthle są zaburzenia mitochondrialne, które odróżniają ten nowotwór od innych typów raka tarczycy. Mutacje mitochondrialnego DNA (mtDNA) obejmują zarówno małe mutacje punktowe, jak i większe delecje, prowadząc do zaburzeń produkcji energii i następczej kompensacyjnej proliferacji mitochondriów w komórce⁴.

Mitochondrialne DNA jest bardziej podatne na uszkodzenia mutagenne niż DNA jądrowe, a zaburzające mutacje w mtDNA są szczególnie często obserwowane w genach podjednostki kompleksu I u guzów komórek Hürthle⁵. Te zmiany genetyczne prowadzą do defektów w procesie produkcji energii, a mechanizm kompensacyjny tych defektów objawia się zwiększoną proliferacją licznych mitochondriów, co obserwuje się jako onkocytową cytoplazmę⁶.

Wysokie poziomy reaktywnych form tlenu (ROS) powstające podczas normalnego metabolizmu jodu i hormonów tarczycy mogą prowadzić do mutagennych wydarzeń genetycznych w mitochondrialnym DNA, powodując dysfunkcję mitochondriów. Nieprawidłowość mitochondriów prowadzi do defektów w procesie produkcji energii, a mechanizm kompensacyjny tych defektów uruchamia się poprzez zwiększoną proliferację mitochondriów²⁶. Szczegółowe mechanizmy mitochondrialnych zaburzeń i ich wpływ na metabolizm komórkowy zostały omówione Zobacz więcej: Mitochondrialne zaburzenia w raku komórek Hürthle – molekularne mechanizmy.

Zmiany w jądrowym DNA

Oprócz zmian mitochondrialnych, rak komórek Hürthle charakteryzuje się specyficznymi alteracjami w jądrowym DNA, chociaż są one mniej powszechne w porównaniu z innymi nowotworami tarczycy. Mutacje w onkogenach takich jak HRAS i BRAF, powszechnie obserwowane w innych typach raka tarczycy, są rzadkie w guzach onkocytowych⁴.

Onkogen RAS jest często zaangażowany w patogenezę guzów komórek Hürthle, a związek znaleziono również między nadekspresją produktu genu p53 a podzbiorem raków komórek Hürthle⁷. Niektóre gruczolakorakowce i raki komórek Hürthle mogą wyrażać układ genów RET/PTC⁷.

Profil genetyczny raka komórek Hürthle różni się znacząco od raka brodawkowatego i pęcherzykowego tarczycy. Istotna różnica w ekspresji onkogenów między rakiem pęcherzykowym a rakiem komórek Hürthle sugeruje, że pomimo wspólnego pochodzenia z komórki pęcherzykowej, te dwa nowotwory powinny być uważane za dwie odrębne jednostki chorobowe⁵. Kompleksowe omówienie zmian genetycznych w jądrowym DNA znajdziesz Zobacz więcej: Zmiany genetyczne w jądrowym DNA – molekularne podstawy raka komórek Hürthle.

Utrata heterozygotyczności i niestabilność chromosomowa

Charakterystyczną cechą raka komórek Hürthle jest rozległa utrata heterozygotyczności (LOH), która została zaobserwowana u większości guzów tego typu. Ten proces prowadzi do stanu bliskiego haploidalnemu, w którym tylko jedna kopia większości chromosomów jest obecna w większości analizowanych guzów⁸.

Rak komórek Hürthle charakteryzuje się głęboką niestabilnością całych chromosomów (w-CIN), co prowadzi do genomu bliskiego homozygotycznemu (NHG). To zjawisko jest obecnie przypisywane reaktywnym formom tlenu (ROS) generowanym podczas mitozy przez nieprawidłowo funkcjonujące mitochondria⁹.

Szlaki sygnałowe i reprogramowanie metaboliczne

Molekularne szlaki, które różnicują gruczolakorak komórek Hürthle od raka z szeroką inwazyjnością, obejmują szlak PIK3CA-Akt-mTOR i Wnt, dostarczając uzasadnienia dla nowych celów terapeutycznych tego typu nowotworu złośliwego⁵. Nadaktywny sygnaling PI3K/AKT/mTOR w raku komórek Hürthle jest związany ze zwiększoną glikolizą jako głównym źródłem produkcji energii¹⁰.

Nieprawidłowa funkcja mitochondriów obserwowana w raku komórek Hürthle może promować przejście od fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) do glikolizy tlenowej jako dominującego źródła produkcji ATP. Zaburzona funkcja mitochondrialna prowadząca do nadmiernej produkcji ROS i obniżonej OXPHOS, którą obserwuje się w raku komórek Hürthle, jest związana z kompensacyjną regulacją w górę glikolizy tlenowej¹⁰¹¹.

Mechanizmy agresywności nowotworu

Agresywne zachowanie raka komórek Hürthle wynika częściowo ze zdolności guza do inwazji okolicznych tkanek i przerzutowania do odległych miejsc, takich jak płuca i kości. Unaczynienie mikrośrodowiska guza jest również kluczowe, ponieważ zwiększona angiogeneza wspiera wzrost i przeżycie guza⁴.

Rak komórek Hürthle ma tendencję do wyższej częstości przerzutów i niższego wskaźnika przeżycia w porównaniu z innymi dobrze zróżnicowanymi nowotworami tarczycy⁷. W przypadkach raka komórek Hürthle martwica często pojawia się spontanicznie lub po biopsji cienkoigłowej, co może być związane z zaburzeniami mitochondrialnymi i skłonnością do martwicy zamiast apoptozy⁶¹².

Pochodzenie komórkowe i model komórek macierzystych

Pochodzenie komórkowe raka komórek Hürthle, podobnie jak innych typów raka tarczycy, nie jest jeszcze w pełni zrozumiane. Model komórek macierzystych raka tarczycy (CSC) jest jedną z hipotez wyjaśniających karcynogenezę tarczycy¹³. Guzy komórek Hürthle pochodzą z komórek pęcherzykowych w pęcherzykach tarczycy i mogą manifestować się jako łagodne gruczolakorak komórek Hürthle lub złośliwe raki komórek Hürthle¹⁴.

Rola stresu oksydacyjnego

Wysoka częstość występowania zmian komórek Hürthle w zmianach tarczycy może odzwierciedlać wysoki stres oksydacyjny i produkcję reaktywnych form tlenu w komórkach tarczycy podczas normalnego metabolizmu jodu i hormonów tarczycy. Te wysokie poziomy reaktywnych form tlenu mogą prowadzić do mutagennych wydarzeń genetycznych w mitochondrialnym DNA, prowadząc do dysfunkcji mitochondriów²¹³.

Powszechnie przyjmuje się, że nieprawidłowe oddychanie mitochondrialne i zaburzona funkcja mitochondrialna mogą prowadzić do zwiększonego stresu oksydacyjnego, co może dalej prowadzić do onkogenezy¹¹. Dane wskazują na subtelną równowagę między wytwarzaniem ROS a ich neutralizacją, bezpośrednio poprzez kreatynę i/lub α-ketoglutaran i/lub konwersję pośrednich produktów ROS¹⁵.