Genetyczne podstawy patogenezy choroby Hirschsprunga

Genetyczne podstawy choroby Hirschsprunga są niezwykle złożone i obejmują mutacje w wielu genach odpowiedzialnych za prawidłowy rozwój jelitowego układu nerwowego¹. Zidentyfikowano około 21 genów związanych z HSCR, które kodują białka zaangażowane w funkcje komórek grzebienia nerwowego i szlaki rozwoju ENS².

Gen RET – główny czynnik genetyczny

Proto-onkogen RET (rearranged during transfection) stanowi najważniejszy gen podatności na chorobę Hirschsprunga³. Gen ten zlokalizowany jest na chromosomie 10q11.2 i koduje receptor kinazy tyrozynowej, który reguluje działanie czynników wzrostu na neurony jelitowe⁴.

Mutacje utraty funkcji w genie RET można znaleźć u ponad 70% pacjentów z chorobą Hirschsprunga³. Zidentyfikowano ponad 200 mutacji RET związanych z około 20% przypadków sporadycznych oraz do połowy przypadków rodzinnych choroby². Gen RET odpowiada za najwyższy odsetek zarówno przypadków rodzinnych, jak i sporadycznych, z szerokim zakresem mutacji rozrzuconych wzdłuż całego regionu kodującego⁵.

Mutacje w genie RET, które powodują chorobę Hirschsprunga, skutkują niefunkcjonalną wersją białka RET, które nie może przekazywać sygnałów wewnątrz komórek⁶. Bez sygnalizacji białka RET nerwy jelitowe nie rozwijają się prawidłowo, co prowadzi do problemów jelitowych charakterystycznych dla choroby Hirschsprunga⁶.

Szlak sygnałowy GDNF/RET

System sygnalizacji GDNF/RET składa się z czynnika neurotroficznego pochodzenia glejowego (GDNF), który jest wydzielany przez mezodermę jelitową i wchodzi w interakcję z receptorem kinazy tyrozynowej RET oraz receptorem GFR1 obecnymi w komórkach grzebienia nerwowego jelitowego².

Sygnalizacja GDNF/RET odgrywa rolę w chemotaksji komórek ENCC, aby migrowały dystalnie⁷. Ponadto promuje proliferację, działając jako czynnik mitogenny w celu zapewnienia odpowiedniej puli ENCC⁷. W kolejnych fazach GDNF/RET promuje różnicowanie neuronalne⁷.

Szlak endoteliny – geny EDNRB i EDN3

Szlak ET3/EDNRB składa się z endoteliny-3 (ET3), która jest wydzielana przez mezodermę jelitową i wiąże się z białkiem EDNRB w komórkach ENCC⁷. Ten szlak sygnalizacji utrzymuje progenitory ENCC w stanie niezróżnicowanym, umożliwiając im migrację i pełną kolonizację jelita⁷.

Zmiany w genach EDNRB lub EDN3 zakłócają normalne funkcjonowanie receptora endoteliny typu B lub białka endoteliny 3, uniemożliwiając im przekazywanie sygnałów ważnych dla rozwoju nerwów jelitowych⁶. W rezultacie nerwy te nie formują się normalnie podczas rozwoju embrionalnego⁶.

Sygnalizacja endoteliny jest również niezbędna do normalnej migracji ENCC i może pomóc w utrzymaniu środowiska sprzyjającego komórkom grzebienia nerwowego⁸. Szlak sygnalizacji EDN3-EDNRB nie tylko uczestniczy w regulacji migracji ENCC, ale także odgrywa rolę w utrzymaniu progenitorów jelitowych w stanie proliferacyjnym⁸.

Inne ważne geny i szlaki sygnałowe

Oprócz głównych genów RET, EDNRB i EDN3, w patogenezie choroby Hirschsprunga uczestniczą również inne geny⁹. Należą do nich SOX10, PHOX2B, L1CAM, KIF1BP oraz ZEB2⁹.

SOX10 jest czynnikiem transkrypcyjnym kluczowym dla przeżycia komórek grzebienia nerwowego¹⁰. EDNRB i SOX10 są komponentami kaskad sygnalizacyjnych, które są krytyczne dla rozwoju ENS wraz z sygnalizacją RET-GDNF¹¹. Mutacje w SOX10, które skutkują utratą domeny transaktywacyjnej lub zakłócają interakcje białko-białko z PAX3, prowadzą do zespołu Waardenburga typu 2 (WS2) bez HSCR¹⁰.

Wzorce dziedziczenia i penetracja

Choroba Hirschsprunga charakteryzuje się złożonym dziedziczeniem nieMendelowskim z niską, zależną od płci penetracją i zmienną ekspresją zgodnie z długością odcinka aganglionowego¹². Dla niesyndromicznych form długoodcinkowa choroba ma tendencję do dziedziczenia autosomalnego dominującego, a krótko-odcinkowa choroba często odzwierciedla dziedziczenie autosomalne recesywne lub wieloczynnikowe¹.

W niesyndromicznej chorobie Hirschsprunga, gdzie zidentyfikowano patogenną mutację RET, dziedziczenie jest autosomalne dominujące z niepełną penetracją (50-70%)⁹. Tryb dziedziczenia w chorobie Hirschsprunga jest oligogeniczny, co oznacza, że dwa zmutowane geny współdziałają, powodując schorzenie¹³.

Interakcje genowe i modyfikatory genetyczne

Mechanizm interakcji między różnymi genami nie jest jeszcze w pełni poznany, ale RET i EDNRB mogą współdziałać poprzez aktywację wspólnych cząsteczek sygnalizacyjnych¹¹. Najlepszym przykładem jest dodatkowy gen podatności na semaforynę 3A, który skutkuje dysfunkcją szlaku sygnalizacyjnego w połączeniu z mutacją w genie RET, prowadząc do nieprawidłowego funkcjonowania i choroby¹⁴.

Niekompletna penetracja i obecność modyfikatorów genetycznych są uznawane w patogenezie choroby⁹. Chociaż zidentyfikowano ponad tuzin genów, które przyczyniają się do etiologii HSCR, szlaki te odpowiadają tylko za około połowę znanych przypadków¹⁵.