Patogeneza wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW-B)

Patogeneza wirusowego zapalenia wątroby typu B stanowi złożony proces, w którym kluczową rolę odgrywają interakcje między wirusem zapalenia wątroby B (HBV) a układem immunologicznym gospodarza¹. W przeciwieństwie do wielu innych patogenów, HBV nie wykazuje bezpośredniego działania cytotoksycznego wobec hepatocytów, lecz uszkodzenie wątroby wynika przede wszystkim z odpowiedzi immunologicznej organizmu skierowanej przeciwko zakażonym komórkom²³.

Mechanizm wnikania wirusa do hepatocytów

Proces patogenezy rozpoczyna się od wniknięcia wirusa HBV do hepatocytów poprzez wiązanie się z receptorem NTCP (sodium taurocholate cotransporting polypeptide)⁴⁵. Wirion łączy się z powierzchnią hepatocytu poprzez interakcje z proteoglikanami siarczanu heparanu (HSPG) o niskim powinowactwie, a następnie następuje wiązanie o wysokim powinowactwie z receptorem NTCP przez domenę pre-S1 dużego białka powierzchniowego (L-HBsAg)⁴.

Po wniknięciu do komórki wątrobowej, otoczka wirusowa łączy się z błoną endosomalną, uwalniając nukleokapsyd do cytoplazmy⁶. Nukleokapsyd wykorzystuje sieć mikrotubul i związane z nią białka motorowe do przemieszczania się w kierunku jądra komórkowego. W jądrze relaxed circular DNA (rcDNA) wirusa HBV jest przekształcane w covalently closed circular DNA (cccDNA), które stanowi główny szablon do transkrypcji genów wirusowych⁶⁷.

Rola układu immunologicznego w patogenezie

Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za uszkodzenie wątroby w przebiegu WZW-B jest adaptacyjna odpowiedź immunologiczna¹⁸. Limfocyty T cytotoksyczne (CTL) CD8+ odgrywają fundamentalną rolę zarówno w eliminacji wirusa, jak i w patogenezie choroby wątroby¹. Te komórki eliminują zakażenie HBV poprzez zabijanie zakażonych komórek oraz wytwarzanie cytokin przeciwwirusowych, które następnie oczyszczają HBV z żywotnych hepatocytów⁹.

W ostrym zakażeniu HBV odpowiedź limfocytów T jest silna, policlonalna i wielospecyficzna u pacjentów, którzy skutecznie eliminują wirusa¹⁰. Natomiast w przewlekłym zakażeniu odpowiedź ta jest stosunkowo słaba i wąsko ukierunkowana, co sugeruje, że eliminacja HBV jest zależna od limfocytów T¹⁰. Przewlekłe zakażenie HBV charakteryzuje się słabą adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, co prawdopodobnie wynika z nieefektywnego prymowania limfocytów T CD4+ na wczesnym etapie infekcji oraz późniejszego rozwoju ilościowo i jakościowo nieefektywnej odpowiedzi limfocytów T CD8+¹.

Mechanizmy immunopatologiczne

Chociaż uszkodzenie wątroby jest inicjowane i mediowane przez CTL, niespecyficzne dla antygenów komórki zapalne mogą nasilać immunopatologię indukowaną przez CTL⁹. Płytki krwi aktywowane w miejscu infekcji mogą ułatwiać gromadzenie się CTL w wątrobie⁹. Proces ten prowadzi do napływu wirusowospecyficznych limfocytów CD8+ do wątroby, co znajduje odzwierciedlenie w zmianach transkrypcyjnych obserwowanych w tym narządzie¹¹.

Istotną rolę w patogenezie odgrywa również wyczerpanie funkcjonalne limfocytów T. W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B (CHB) główne przejawy spadku funkcji wirusowospecyficznych limfocytów CD8+ u pacjentów obejmują utratę specyficzności antygenowej i ograniczenie proliferacji prowadzące do niskiej częstotliwości występowania, a także wysoką ekspresję receptorów hamujących, takich jak PD-1 (programmed death-1), CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) oraz TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-3)¹².

Przewlekły stan zapalny i jego konsekwencje

Przewlekłe zakażenie charakteryzuje się ciągłym uszkodzeniem komórek wątroby, regeneracją, stanem zapalnym, rozległymi uszkodzeniami DNA oraz zaburzeniami regulacji genów kontrolujących wzrost komórkowy, co łącznie prowadzi do marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego¹⁰¹³. Ciągła obecność wirusa w komórkach wątroby skutkuje wielokrotnymi falami stanu zapalnego, uszkodzenia i gojenia ran, które z czasem prowadzą do bliznowacenia lub zwłóknienia i ostatecznie culminują w raku wątrobowokomórkowym¹⁴.

Multifaktoralne mechanizmy przyczyniają się do rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC) w przewlekłym zakażeniu HBV¹¹. Prawie wszystkie przypadki HCC występują po wielu latach przewlekłego zapalenia wątroby mediowanego immunologicznie, charakteryzującego się ciągłymi cyklami niszczenia komórek wątroby na niskim poziomie i regeneracji, które prowadzą do zwłóknienia, marskości i prawdopodobnie HCC¹¹. Szczegółowe mechanizmy rozwoju nowotworów w przebiegu WZW-B zostały omówione w osobnej części poświęconej temu zagadnieniu Zobacz więcej: Mechanizmy rozwoju raka wątrobowokomórkowego w WZW-B.

Mechanizmy ucieczki wirusa przed odpowiedzią immunologiczną

HBV wykształcił różnorodne strategie unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza¹⁵. Wirus ustala zakażenie bez wykrycia przez wrodzony układ immunologiczny, unikając aktywacji szlaków przeciwwirusowych, chociaż interferon nadal może zmniejszać replikację wirusową⁶. HBV może tłumić intensywność niespecyficznych odpowiedzi immunologicznych poprzez zakłócenia różnych szlaków transdukcji sygnału mediowane przez HBeAg i HBx¹⁶.

Pacjenci z CHB często wykazują niską częstotliwość występowania myeloidalnych komórek dendrytycznych (mDC) i plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych (pDC) we krwi obwodowej, z upośledzoną dojrzałością mDC oraz zmniejszoną produkcją interferonu przez pDC¹⁶. W konsekwencji pacjenci wykazują zmniejszoną zdolność do bezpośredniej eliminacji wirusów i indukcji wirusowospecyficznych limfocytów T, co negatywnie wpływa na eliminację wirusa¹⁶.

Mechanizmy ucieczki immunologicznej HBV obejmują również modulację funkcji komórek prezentujących antygen oraz indukcję tolerancji immunologicznej⁵¹⁷. Szczegółowy opis tych mechanizmów oraz ich wpływu na przebieg choroby znajduje się w dalszej części opracowania Zobacz więcej: Mechanizmy ucieczki immunologicznej wirusa zapalenia wątroby B.