Mutacje genetyczne w hemochromatozie – częstość i rozmieszczenie populacyjne

Podstawą genetyczną hemochromatozy dziedzicznej są mutacje w kilku genach regulujących metabolizm żelaza, przy czym najważniejszą rolę odgrywa gen HFE (High Fe) zlokalizowany na chromosomie 6. Zrozumienie częstości występowania poszczególnych mutacji i ich rozmieszczenia geograficznego ma kluczowe znaczenie dla strategii diagnostycznych i badań przesiewowych¹.

Główne mutacje w genie HFE

W populacjach północnoeuropejskich około 80-90% przypadków hemochromatozy dziedzicznej związane jest z mutacjami w genie HFE²³. Najważniejszą mutacją jest C282Y, która odpowiada za 82-90% klinicznych rozpoznań hemochromatozy dziedzicznej wśród osób pochodzenia północnoeuropejskiego²³.

W Stanach Zjednoczonych częstość mutacji C282Y wynosi 5,4%, podczas gdy mutacji H63D – 13,5%⁴⁵. Na poziomie światowym częstość mutacji C282Y wynosi około 1,9%, a H63D około 8,1%⁴⁵, co pokazuje wyraźne zróżnicowanie geograficzne w rozmieszczeniu tych mutacji.

Częstość homozygotów C282Y szacuje się na 0,26% populacji, homozygotów H63D na 1,89%, a heterozygotów złożonych (C282Y/H63D) na 1,97%⁴. W badaniu populacyjnym białych Australijczyków 14% stanowiło heterozygotycznych nosicieli mutacji HFE, 0,5% było homozygotami dla mutacji HFE, ale tylko 0,25% populacji miało klinicznie istotne przeciążenie żelazem⁵.

Różnice etniczne i geograficzne

Rozmieszczenie mutacji HFE wykazuje wyraźne różnice etniczne i geograficzne. Najwyższą częstość mutacji C282Y obserwuje się w populacjach celtyckich – w Irlandii częstość tej mutacji wynosi około 10%², co czyni ją jednym z regionów o najwyższej częstości na świecie. W niektórych źródłach podaje się, że wśród Irlandczyków częstość homozygotów C282Y może być wyższa niż 1 na 100 osób⁶.

Znaczące różnice rasowe dotyczą również częstości występowania homozygotów C282Y. W populacji białej nielatynoskiej w USA częstość wynosi 4,4 na 1000 osób, podczas gdy w innych grupach etnicznych jest znacznie niższa: Latynosi – 0,27 na 1000, osoby rasy czarnej – 0,14 na 1000, wyspiarze Pacyfiku – 0,12 na 1000, a Azjaci amerykańscy – mniej niż 0,001 na 1000⁷⁸.

W populacjach australijskich Aborygenów, afrykańskich i azjatyckich mutacja C282Y nie została w ogóle wykryta². Hemochromatoza niezwiązana z genem HFE została natomiast stwierdzona w krajach śródziemnomorskich⁴.

Stan nosicielstwa

Stan nosicielstwa (jedna kopia zmutowanego genu) jest bardzo częsty w populacjach północnoeuropejskich. Szacuje się, że około 10% populacji to nosiciele mutacji w jednym z genów regulujących metabolizm żelaza⁴⁵. Oznacza to, że jedna na dziesięć osób w populacjach północnoeuropejskich nosi mutację predysponującą do hemochromatozy.

W niektórych populacjach odsetek nosicieli może być jeszcze wyższy. W badaniu nowozelandzkim populacji głównie kaukaskiej 38,4% miało co najmniej jedną kopię allelu ryzyka⁹. Heterozygotyczne nosicielstwo dla mutacji HFE wynosi około 1 na 10 osób w populacjach północnoeuropejskich¹⁰.

Ważne jest, że nosiciele zwykle nie rozwijają klinicznie istotnych objawów hemochromatozy, ale mogą przekazać mutację swoim dzieciom. W rodzinach, gdzie jedno z rodziców jest nosicielem, a drugie ma hemochromatozę, ryzyko dziedziczenia choroby przez potomstwo wynosi 50%.

Penetracja genetyczna

Jednym z najważniejszych aspektów genetyki hemochromatozy jest niska i zmienna penetracja kliniczna. Nawet do 25% osób z homozygotyczną mutacją C282Y pozostaje klinicznie bezobjawowych¹¹. W badaniach populacyjnych 25-50% homozygotów okazuje się bezobjawowych¹².

Tylko około 10% (jedna na 2500 osób) spośród tych z homozygotyczną mutacją C282Y prezentuje uszkodzenia narządów końcowych lub kliniczne manifestacje hemochromatozy dziedzicznej¹³. W nowozelandzkim badaniu tylko 0,28% populacji (jeden na 355 osób) miało hemochromatozę wymagającą leczenia, pomimo że 38,4% populacji miało co najmniej jeden allel ryzyka⁹.

Większość pacjentów homozygotycznych dla mutacji HFE nie manifestuje klinicznie istotnej hemochromatozy⁵. Ta niska penetracja oznacza, że posiadanie mutacji genetycznych nie jest równoznaczne z rozwojem objawowej choroby.

Rzadkie typy hemochromatozy

Oprócz najczęstszego typu 1 związanego z genem HFE, istnieją rzadsze typy hemochromatozy spowodowane mutacjami w innych genach. Częstości alleli patogennych dla poszczególnych typów wynoszą: typ 2A – 74/100,000, typ 2B – 20/100,000, typ 3 – 30/100,000, typ 4 – 90/100,000¹⁴¹⁵.

Częstości alleli mutacji w genach HJV (HFE2), TFR2 i HAMP wahają się od 0,00007 do 0,0004¹⁴¹⁵. Wariant SLC40A1 związany jest z osobami pochodzenia afrykańskiego i ma częstość allelu około 0,0004¹⁴¹⁵.

Około 5% przypadków hemochromatozy to mutacje niezwiązane z genem HFE¹². Heterozygotyczność złożona dla C282Y/H63D występuje u 4-7% pacjentów, podczas gdy homozygotyczność H63D obserwuje się u około 1% przypadków¹².

Znaczenie badań genetycznych

Odkrycie genu HFE w 1996 roku zrewolucjonizowało diagnostykę hemochromatozy¹⁶. Po wprowadzeniu genotypowania HFE biopsja wątroby nie jest już konieczna do postawienia diagnozy hemochromatozy związanej z HFE¹⁶.

Jednak badania przesiewowe genetyczne w populacji ogólnej nie są zalecane ze względu na niską penetrację choroby¹⁶. Wytyczne American College of Gastroenterology z 2019 roku zalecają przeciwko dalszemu badaniu genetycznemu u pacjentów z wynikiem negatywnym dla hemochromatozy typu 1¹⁵.

Badania genetyczne są szczególnie wartościowe u pacjentów z wynikami biochemicznymi sugerującymi hemochromatozę, których nie można wyjaśnić innymi rozpoznaniami, zwłaszcza jeśli mają wywiad rodzinny lub objawy i oznaki hemochromatozy¹⁸. Prosta próba krwi może ustalić, czy osoba nosi zmutowane geny HFE¹⁹.