Rytuksymab w leczeniu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń

Rytuksymab stanowi przełomowe osiągnięcie w terapii ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, będąc pierwszym lekiem biologicznym zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia tego schorzenia¹. W 2011 roku FDA zatwierdziła stosowanie rytuksymabu, monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko komórkom B, w połączeniu ze steroidami, do indukowania remisji w GPA oraz mikroskopowym zapaleniu naczyń². Ponieważ rytuksymab wykazał równą skuteczność z cyklofosfamidem i jest uważany za mniej toksyczny, w 2021 roku wytyczne American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation warunkowo zaleciły rytuksymab nad cyklofosfamidem do indukowania remisji u pacjentów z aktywną, ciężką GPA².

Mechanizm działania rytuksymabu

Rytuksymab jest monoklonalnym przeciwciałem, które celuje w białko CD20 znajdujące się na powierzchni komórek B w układzie odpornościowym³. Mechanizm jego działania polega na wiązaniu się z CD20, co prowadzi do kilku efektów: redukcji komórek B, cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, która prowadzi do lizy docelowych komórek B, oraz cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), która angażuje komórki odpornościowe, takie jak komórki zabójcze (NK)³.

Uważa się, że rytuksymab zmniejsza liczbę komórek B poprzez celowanie w te, które mają specyficzny marker na powierzchni komórki zwany CD20⁴. Przypuszcza się, że zakłócanie funkcji komórek B może zaburzać produkcję przeciwciał ANCA⁴. To ukierunkowane podejście stanowi podstawę skuteczności rytuksymabu w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak GPA.

Badanie RAVE i dowody kliniczne

Kluczowe dowody na skuteczność rytuksymabu w GPA pochodzą z badania RAVE (Rituximab in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculitis), które było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym rytuksymab do indukowania i podtrzymywania remisji ze standardową terapią składającą się z cyklofosfamidu, a następnie azatiopryny u pacjentów z ciężkim zapaleniem naczyń związanym z ANCA⁵.

Badanie RAVE wykazało, że rytuksymab dorównywał skuteczności cyklofosfamidu (standardowej terapii) w indukowaniu remisji u pacjentów z ciężkim zapaleniem naczyń związanym z ANCA⁵. Wyniki były prawdziwe dla podgrup pacjentów z poważną chorobą nerek i tych z krwawieniem pęcherzykowym. Co najbardziej uderzające, wśród pacjentów, którzy weszli do badania z ciężkim nawrotem, ci, którzy otrzymali rytuksymab, reagowali lepiej niż ci leczeni cyklofosfamidem⁵.

Analiza post hoc badania RAVE wykazała, że typ ANCA może wpływać na wynik leczenia: u pacjentów z przeciwciałami przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA), wskaźniki całkowitej remisji po 6 miesiącach wynosiły 65% przy rytuksymabie w porównaniu z 48% przy cyklofosfamidzie¹. To sugeruje szczególną skuteczność rytuksymabu u pacjentów z PR3-ANCA.

Wskazania i zalecenia kliniczne

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, rytuksymab jest preferowany nad cyklofosfamidem w kilku kluczowych sytuacjach klinicznych. Po pierwsze, jest zalecany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z aktywną, ciężką GPA⁶. Po drugie, rytuksymab stanowi doskonałą opcję dla pacjentów z nawracającą chorobą, którzy mieli wcześniejszą ekspozycję na cyklofosfamid⁷.

Rytuksymab jest również preferowany dla indukcji remisji w ciężkim zapaleniu naczyń związanym z ANCA u młodych pacjentów, którzy chcą zachować płodność⁸. Ponadto, jest pierwszorzędową terapią dla indukcji remisji u pacjentów, którzy mają ciężkie zapalenie naczyń związane z ANCA oporne na stosowanie cyklofosfamidu⁸.

W kontekście podtrzymywania remisji, rytuksymab wykazał skuteczność w obniżaniu ryzyka nawrotu⁹. W randomizowanym badaniu, które obejmowało pacjentów z GPA i innymi zapaleniami naczyń związanymi z ANCA, pacjenci leczeni rytuksymabem w terapii podtrzymującej mieli mniej nawrotów i działań niepożądanych w porównaniu z tymi leczonymi azatiopryną⁹.

Dawkowanie i schemat podawania

Rytuksymab jest podawany dożylnie według ustalonego protokołu. W fazie indukcji remisji, standardowy schemat obejmuje podawanie rytuksymabu dożylnie raz w tygodniu przez cztery tygodnie w połączeniu z lekami steroidowymi¹⁰. Ten schemat okazał się skuteczny i jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej.

Dla pacjentów z GPA, którzy otrzymują rytuksymab w terapii podtrzymującej, zaleca się zaplanowane ponowne dawkowanie zamiast kierowania się mianami ANCA lub liczbą komórek CD19+ B w celu określenia czasu ponownego dawkowania¹¹. U pacjentów, których choroba weszła w remisję po leczeniu rytuksymabem, może być kontynuowany w mniejszej dawce w odstępach 4-6-miesięcznych¹².

Profil bezpieczeństwa i działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo rytuksymabu w GPA zostało udokumentowane w IV fazie, otwartym, prospektywnym 4-letnim rejestrze obserwacyjnym dorosłych pacjentów z GPA lub mikroskopowym zapaleniem naczyń¹³. Działania niepożądane związane z rytuksymabem obejmują reakcje po podaniu, reakcje błon śluzowo-skórnych, zwiększone ryzyko infekcji (w tym infekcji oportunistycznych, takich jak postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia), cytopenię (późno występującą neutropenię) oraz nowotwory¹³.

Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania RAVE nie wykazały istotnych różnic między grupami leczenia w częstości występowania działań niepożądanych, poważnych działań niepożądanych lub działań niepożądanych niezwiązanych z chorobą¹⁴. To potwierdza, że rytuksymab ma porównywalny profil bezpieczeństwa z cyklofosfamidem, oferując jednocześnie dodatkowe korzyści w określonych populacjach pacjentów.

Szczególne populacje pacjentów

Rytuksymab wykazuje szczególną skuteczność u określonych grup pacjentów. Jak już wspomniano, jest szczególnie korzystny u pacjentów z nawracającą chorobą oraz tych z przeciwciałami PR3-ANCA¹⁵. W badaniu RAVE, pojedynczy kurs rytuksymabu bez żadnej terapii podtrzymującej w porównaniu z cyklofosfamidem, a następnie azatiopryną, skuteczniej osiągnął ujemność ANCA po 6 miesiącach u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z PR3-ANCA (50% vs 17%; P<0,001), ale nie u pacjentów z MPO-ANCA (40% vs 41%)¹⁵.

Rytuksymab może zatem być lekiem z wyboru dla zapalenia naczyń związanego z PR3-ANCA, szczególnie dla tych z chorobą nienerkową, ponieważ nie wykazano związku między leczeniem rytuksymabem a całkowitą remisją w zapaleniu naczyń związanym z PR3-ANCA w podgrupie pacjentów w badaniu RAVE z zajęciem nerek¹⁵.

Rytuksymab w leczeniu opornym i nawrotowym

W przypadku choroby opornej na leczenie, rytuksymab okazuje się bardziej skuteczny niż cyklofosfamid¹⁶. W takich przypadkach należy rozważyć czynniki wywołujące i przejrzeć diagnozę¹⁶. Dla pacjentów z ciężką GPA oporną na indukcję remisji rytuksymabem lub cyklofosfamidem, zaleca się przejście leczenia na drugi lek zamiast łączenia obu terapii¹⁷.

W przypadku nawrotów choroby, rytuksymab również odgrywa kluczową rolę. U pacjentów, którzy nie otrzymują rytuksymabu w terapii podtrzymującej, rytuksymab jest preferowany nad cyklofosfamidem do ponownej indukcji remisji¹⁷. Jednak u pacjentów otrzymujących rytuksymab w terapii podtrzymującej, zaleca się przejście z rytuksymabu na cyklofosfamid zamiast podawania dodatkowego rytuksymabu¹⁷.