Mechanizmy patogenezy zapalenia żołądka wywołanego przez H. pylori

Patogeneza zapalenia żołądka wywołanego przez Helicobacter pylori stanowi przykład złożonych interakcji między patogenem a gospodarzem, które można podzielić na trzy odrębne etapy: przyleganie do błony śluzowej żołądka i jej kolonizację, wywołanie i ominięcie odpowiedzi immunologicznej gospodarza oraz ostatecznie ustanowienie choroby¹. Każdy z tych etapów charakteryzuje się specyficznymi mechanizmami molekularnymi, które umożliwiają bakterii przetrwanie w kwaśnym środowisku żołądka i wywołanie charakterystycznych zmian patologicznych.

Strategie przylegania i kolonizacji H. pylori

Mechanizmy molekularne orkiestrujące infekcje H. pylori to zaawansowane procesy kluczowe dla pomyślnego ustanowienia się bakterii w błonie śluzowej żołądka¹. Na czele inicjacji infekcji stoją strategie adhezji i kolonizacji H. pylori, które obejmują wykorzystanie różnorodnych czynników wirulencji, w tym tych zaangażowanych w ruchliwość, adhezję, produkcję ureazy i cytotoksyn¹.

Po transmisji H. pylori penetruje błonę śluzową żołądka i mnoży się w pobliżu komórek nabłonka powierzchniowego². Bakteria przeżywa w warstwie śluzu pokrywającej nabłonek powierzchniowy żołądka oraz w górnych częściach dołków żołądkowych³. Lipopolisacharydy na zewnętrznej błonie H. pylori stanowią główny składnik jej zdolności do kolonizacji i przetrwania³.

Kluczowym mechanizmem ochronnym H. pylori jest produkcja dużych ilości ureazy, enzymu katalizującego rozkład mocznika do alkalicznego amoniaku i dwutlenku węgla⁴. Alkaliczny amoniak neutralizuje kwas żołądkowy w bezpośrednim otoczeniu bakterii, zapewniając jej ochronę przed kwaśnym środowiskiem⁴. Ten mechanizm pozwala bakterii na przetrwanie w środowisku, które normalnie jest śmiertelne dla większości mikroorganizmów.

Czynniki wirulencji i ich rola w patogenezie

H. pylori posiada czynniki wirulencji, które ułatwiają przyleganie do komórek, powodują uszkodzenie komórek, zakłócają połączenia międzykomórkowe i omijają odpowiedź immunologiczną gospodarza⁵. Różne szczepy H. pylori wykazują różnice w czynnikach wirulencji, a te różnice wpływają na wynik kliniczny infekcji H. pylori⁶.

Osoby zakażone szczepami H. pylori, które wydzielają toksynę wakuolizującą A (vacA), częściej rozwijają wrzody trawienne niż osoby zakażone szczepami, które nie wydzielają tej toksyny⁶. Kolejny zestaw czynników wirulencji jest kodowany przez wyspę patogenności H. pylori (PAI), która zawiera sekwencję dla kilku genów i koduje gen CAGA⁶.

Genotyp wirulencji mikroorganizmu jest ważnym czynnikiem determinującym nasilenie zapalenia żołądka i tworzenie metaplazji jelitowej, transformacji nabłonka żołądkowego⁷. Ta transformacja może prowadzić do raka żołądka, co podkreśla znaczenie specyficznych szczepów bakteryjnych w rozwoju powikłań⁷.

Odpowiedź immunologiczna i mechanizmy zapalne

Po przyleganiu H. pylori angażuje się w skomplikowane interakcje z gospodarzem, wykorzystując arsenał czynników wirulencji, które manipulują sygnalizacją komórkową gospodarza⁸. Interakcja H. pylori z powierzchniową błoną śluzową skutkuje uwolnieniem interleukiny-8 (IL-8), co prowadzi do rekrutacji neutrofilów i może rozpocząć cały proces zapalny⁹.

Komórki nabłonka żołądkowego ekspresują cząsteczki klasy II, które mogą nasilać odpowiedź zapalną poprzez prezentację antygenów H. pylori, prowadząc do aktywacji licznych czynników transkrypcyjnych, w tym NF-κB, AP-1 i CREB-1⁹. To z kolei prowadzi do dalszego uwalniania cytokin i większego zapalenia⁹.

Wysokie poziomy cytokin, szczególnie czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) i licznych interleukin (np. IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 i IL-18), są wykrywane w błonie śluzowej żołądka pacjentów z zapaleniem żołądka wywołanym przez H. pylori⁹. Zwiększone częstości komórek IL-17a+ i interferonu gamma (IFN-γ) zostały znalezione w odźwierniku, szczególnie u osób z wrzodami żołądka indukowanymi przez H. pylori¹⁰.

Przewlekłe zapalenie i jego konsekwencje funkcjonalne

Obecność H. pylori wiąże się z uszkodzeniem tkanek i histologicznym znaleziskiem zarówno aktywnego, jak i przewlekłego zapalenia żołądka⁹. Odpowiedź gospodarza na H. pylori i jego produkty bakteryjne składa się z limfocytów T i B, oznaczających przewlekłe zapalenie, po którym następuje infiltracja blaszki właściwej i nabłonka żołądkowego przez neutrofile, które ostatecznie fagocytują bakterie⁹.

W większości przypadków infekcji H. pylori infekcja nie jest eliminowana i następuje stopniowe nagromadzenie przewlekłych komórek zapalnych w ciągu następnych 3 lub 4 tygodni¹¹. Główną cechą diagnostyczną przewlekłego zapalenia żołądka jest napływ limfocytów i plazmocytów (normalnie błona śluzowa odźwiernika jest pozbawiona plazmocytów i limfocytów)².

Ta energiczna odpowiedź nie eliminuje infekcji, a ciągła obecność H. pylori prowadzi do rozwoju drugiego ramienia odpowiedzi immunologicznej bardziej specyficznie ukierunkowanego na zapobieganie szkodliwym skutkom patogenów wewnątrzjelitowych¹². Jednak ta odpowiedź immunologiczna jest niewystarczająca do wyeliminowania organizmu, prowadząc do rozwoju odpowiedzi immunologicznej ukierunkowanej na zapobieganie szkodliwym skutkom H. pylori².

Rozwój atrofii i metaplazji

Ciągłe uszkodzenie błony śluzowej z powodu długotrwałej infekcji H. pylori prowadzi do atrofii żołądka¹³. Atrofia w żołądku jest konwencjonalnie definiowana jako utrata tkanki gruczołowej w wyniku powtarzającego się lub ciągłego uszkodzenia błony śluzowej i jest wspólnym mianownikiem we wszystkich procesach patologicznych powodujących postępujące uszkodzenie błony śluzowej, w tym długotrwałą infekcję H. pylori¹².

Częstość występowania i nasilenie atrofii wśród pacjentów z przewlekłym zapaleniem żołądka H. pylori zwiększają się z czasem¹². Atrofia w zapaleniu żołądka H. pylori może wynikać z bezpośrednich skutków bakteryjnych lub alternatywnie jako konsekwencja odpowiedzi zapalnej lub immunologicznej gospodarza¹².

Trwała stymulacja antygenowa prowadzi do tworzenia pęcherzyków limfoidalnych, co jest stałą cechą przewlekłej infekcji H. pylori¹³. Ten ciągły proces patologiczny skutkuje nadżerkami lub owrzodzeniem błony śluzowej, prowadząc do zniszczenia warstwy gruczołowej i następczego zastąpienia włóknistego¹³.

Wzorce topograficzne i konsekwencje kliniczne

Przewlekłe zapalenie żołądka związane z H. pylori postępuje zgodnie z dwoma głównymi wzorcami topograficznymi, które mają różne konsekwencje kliniczne¹⁴. Zapalenie żołądka z przewagą odźwiernika charakteryzuje się zapaleniem, które jest głównie ograniczone do odźwiernika; osoby z wrzodami trawiennymi zwykle wykazują ten wzorzec¹⁴.

Wieloogniskowe zapalenie atroficzne żołądka charakteryzuje się zajęciem trzonu i odźwiernika żołądka z postępującym rozwojem atrofii żołądka (utrata gruczołów żołądkowych) i częściowym zastąpieniem gruczołów żołądkowych przez nabłonek typu jelitowego (metaplazja jelitowa)¹⁴. Osoby, które rozwijają raka żołądka i wrzody żołądka, zwykle wykazują ten wzorzec¹⁴.

Ta reakcja zapalna prowadzi do zmian funkcjonalnych w żołądku, w zależności od obszarów żołądka objętych procesem¹⁰. Kiedy zapalenie wpływa na trzon żołądka, komórki okładzinowe są hamowane, prowadząc do zmniejszonego wydzielania kwasu¹⁰. Ciągłe zapalenie skutkuje utratą komórek okładzinowych, a zmniejszenie wydzielania kwasu staje się trwałe¹⁰.

Mechanizmy kancerogenezy

Przewlekłe zapalenie wywołane infekcją H. pylori stanowi reprezentatywną przyczynę raka żołądka, która może promować kancerogenezę żołądka poprzez nieprawidłową aktywację komórek immunologicznych i zwiększenie poziomów cytokin zapalnych¹⁵. Infekcje H. pylori bezpośrednio powodują pęknięcia dwuniciowego DNA w komórkach nabłonka żołądka i uszkodzenia genetyczne poprzez zwiększenie aktywności enzymatycznej deaminazy cytydyny¹⁵.

H. pylori może indukować zapalenie i zwiększenie cytokin, inaktywować geny supresorowe nowotworów lub aktywować onkogeny oraz indukować generację komórek macierzystych raka żołądka¹⁶. Metylacja DNA indukowana przez infekcje H. pylori została zgłoszona w regionie promotora różnych genów supresorowych nowotworów, takich jak p16, MLH1, LOX i RUNX3¹⁶.

Przewlekłe zapalenie indukowane przez H. pylori, a nie sama infekcja H. pylori, wydaje się wywołać progresję do raka żołądka, który, jak się uważa, utrzymuje się nawet przy braku H. pylori¹⁷. Komórki macierzyste żołądka aktywowane do regeneracji tkanki żołądka uszkodzonej przez przewlekłą infekcję H. pylori aktywnie przechodzą podział komórkowy, czyniąc je podatnymi na uszkodzenia DNA i akumulację mutacji genetycznych¹⁷.