Mechanizmy molekularne patogenezy raka pęcherzyka żółciowego

Mechanizmy molekularne leżące u podstaw patogenezy raka pęcherzyka żółciowego są niezwykle złożone i obejmują liczne alteracje genetyczne oraz epigenetyczne¹. Heterogenność w czynnikach genetycznych stanowi dalszy dowód na złożoną patogenezę raka pęcherzyka żółciowego². Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania ukierunkowanych terapii i poprawy wyników leczenia pacjentów z tym agresywnym nowotworem.

Mutacje genów supresorowych nowotworów

Inaktywacja TP53 odgrywa ważną i wczesną rolę w raku pęcherzyka żółciowego związanym z kamieniami żółciowymi i przewlekłym zapaleniem³. Istniejąca literatura donosi o mutacjach genu TP53 w około 27% do 70% raków pęcherzyka żółciowego⁴. Kilka badań wskazuje, że nieprawidłowości TP53 (17p13) i genów p16Ink4/CDKN2 (9p21-22) są częstymi i wczesnymi zdarzeniami w patogenezie tego nowotworu, w niektórych przypadkach poprzedzając wystąpienie histologicznych zmian inwazyjnych⁵.

Główną konsekwencją alteracji TP53 jest utrata jego funkcji, zmniejszenie zdolności jako supresora nowotworów, powodowanie utraty regulacji cyklu komórkowego przez komórki i utrwalanie kolejnych mutacji w DNA, które przekładają się na większą niestabilność genomową⁶. Dysregulacja genu TP53 prowadzi do proliferacji komórek nowotworowych i nieśmiertelności⁷.

Inne geny supresorowe nowotworów również odgrywają istotną rolę w patogenezie. FHIT jest genem supresorowym nowotworów, który ulega utracie podczas kancerogenezy pęcherzyka żółciowego i znajduje się na chromosomie 3p⁷. Utrata FHIT prowadzi do globalnej niestabilności genomowej, głównie poprzez zaburzenia równowagi nukleotydów, spontaniczny stres replikacyjny i pęknięcia DNA, podczas gdy metylacja promotora, mutacje przesunięcia ramki odczytu i zwiększona ekspresja są częste w raku pęcherzyka żółciowego⁷.

Aktywacja onkogenów

Onkogeny powodują alteracje w normalnych komórkach, przekształcając je w komórki nowotworowe (z nieprawidłowym wzrostem komórkowym) i są uważane za onkogeny⁸. Gdy proto-onkogen ulega zmianie, staje się mutantem typu gain-of-function, który może zostać trwale aktywowany i wpływać na powstawanie nowotworu⁹.

Wiele patogennych mutacji zostało opisanych w onkogenie K-ras w tkance raka pęcherzyka żółciowego⁹. Mutacje genu K-ras zidentyfikowane w raku pęcherzyka żółciowego zazwyczaj dotyczą kodonów 12, 13 i 61, co skutkuje niezdolnością do hydrolizy związanego trifosforanu guanozyny i niemożnością powrotu do nieaktywnej konfiguracji, powodując nieprawidłowy sygnał wzrostu⁹. Częstość występowania mutacji K-ras wynosiła 55-57% w przypadku raków pęcherzyka żółciowego⁹.

Chociaż mutacje KRAS są rzadko wykrywane w rakach pęcherzyka żółciowego związanych z kamieniami żółciowymi, są częstymi i wczesnymi zdarzeniami w nowotworach związanych z wrodzonym zaburzeniem połączenia przewodu trzustkowo-żółciowego³. Raki pęcherzyka żółciowego związane z anomalnym połączeniem przewodu trzustkowo-żółciowego mają wysoką częstość mutacji genu K-ras w 50-83% przypadków, co wskazuje, że wykrywanie mutacji K-ras jest cennym molekularnym markerem diagnostycznym dla raka pęcherzyka żółciowego w tej kategorii pacjentów⁹.

Receptory czynników wzrostu i ich alteracje

EGFR normalnie występuje w błonie plazmatycznej wielu typów normalnych komórek, ale jest powszechnie nadekspresjonowany lub nadaktywowany w komórkach złośliwych¹⁰. Gdy jest aktywny, stymuluje wewnątrzkomórkowe szlaki promujące proliferację komórek i angiogenezę, a także unikanie apoptozy¹⁰. Mutacje somatyczne domeny kinazy tyrozynowej EGFR są raportowane w prawie 15% raków pęcherzyka żółciowego¹⁰.

Rola rodziny kinaz tyrozynowych HER w patogenezie nowotworów jest dobrze udokumentowana¹⁰. Receptory HER2/neu ulegają dimeryzacji i transfosforylacji swoich domen wewnątrzkomórkowych, co transaktywuje liczne wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe i białka adaptorowe (Shc), co z kolei prowadzi do aktywacji szlaków downstream, takich jak ras-RAF-MEK ERK1/2 i PI3k-AKT-mTOR, skutkując proliferacją komórek nowotworowych i przeżyciem komórek¹⁰.

Szlaki sygnałowe i czynniki transkrypcyjne

Przewlekłe zapalenie, poprzez różne chemokiny, może prowadzić do mutacji somatycznych związanych z kancerogenezą¹¹. Zapalenie indukowane przez cytokiny może skutkować aktywacją onkogenów i inaktywacją genów supresorowych nowotworów, prowadząc do transformacji komórkowej, proliferacji i zahamowania apoptozy¹¹.

Jedną z najbardziej badanych cytokin powiązanych z nowotworem jest czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α)⁶. Wykazano, że komórki nowotworowe uwalniają TNF-α, promując transformację komórkową, tumorigenezę i przerzuty⁶. Alteracje w genach NLRP3 prowadzące do mutacji w genach interleukiny-10/1, TNF-α i COX-2 przyczyniają się do rozwoju raka pęcherzyka żółciowego¹².

Epigenetyczne mechanizmy regulacji

Dodatkowo, hipermetylacja promotorów genów została coraz częściej identyfikowana jako czynnik patogenny². Wzorce metylacji promotorów genów pozwalają uznać je za biomarkery wczesnego wykrywania, diagnostyki, rokowania i wyboru terapii¹³. Duża liczba raportów opublikowanych do tej pory wykazała, że epigenetyka jest równie ważna jak mechanizmy genetyczne w procesie tumorogenezy¹⁴.

Długie niekodujące RNA (lncRNA) również odgrywają ważną rolę w patogenezie raka pęcherzyka żółciowego¹⁵. LncRNA takie jak SNHG6, Linc00261, GALM, OIP5-AS1, FOXD2-AS1, MINCR, DGCR5, MEG3, GATA6-AS, TUG1 i DILC są kluczowymi graczami w regulacji proliferacji, inwazji, przerzutów, angiogenezy, macierzystości i oporności na leki¹⁶. Na przykład, lncRNA FOXD2-AS1, DILC i HOTAIR aktywują onkogeny takie jak DNMT1, Wnt/β-katenina, BMI1 i c-Myc, podczas gdy MEG3 i GATA6-AS supresują białka nowotworowe NF-κB, EZH2 i miR-421¹⁶.