Zapalenie neurogeniczne w fibromialgia – rola cytokin i układu odpornościowego

Zapalenie neurogeniczne stanowi coraz bardziej rozpoznawany mechanizm patogenetyczny w fibromialgia, obejmujący złożone interakcje między układem nerwowym a odpornościowym. Procesy zapalne pochodzenia neurogenicznego występujące w tkankach obwodowych, rdzeniu kręgowym i mózgu są odpowiedzialne za patofizjologię tego schorzenia¹².

Neuroinflammacja w ośrodkowym układzie nerwowym

Badania przeprowadzone u pacjentów potwierdziły, że zapalenie jest zaangażowane w fibromialgia³⁴. Podczas neuroinflammacji mikroglej (komórki immunologiczne mózgu) i astrocyty (komórki wspierające) ulegają aktywacji i uwalniają różne mediatory zapalne, takie jak chemokiny i cytokiny⁵.

Kilka badań wykazało obecnie obecność neuroinflammacji w mózgach pacjentów z fibromialgia⁶. Nowsze badanie obrazowania mózgu z 2019 roku obejmujące 31 pacjentów i 27 osób z grupy kontrolnej, opublikowane w Brain, Behaviour and Immunity przez Albrecht i współpracowników, wykazało, że pacjenci mieli rozlaną aktywację mikrogleju mierzoną sygnałem [11C]PBR28 przy użyciu skanowania PET⁶.

Aktywowany mikroglej uwalnia mediatory prozapalne w mózgu, uwrażliwiając szlaki nerwowe nocyceptywne (bólowe) w mózgu⁶. Badanie obrazowania funkcjonalnego mózgu wykazało aktywację komórek gleju u pacjentów z fibromialgia; komórki te uwalniają mediatory zapalne, które, jak się uważa, uwrażliwiają szlaki bólowe i przyczyniają się do objawów takich jak zmęczenie⁷.

Cytokiny prozapalne i ich rola

Uwalnianie biologicznie aktywnych czynników, takich jak chemokiny i cytokiny, prowadzi do aktywacji wrodzonego i nabytego układu odpornościowego⁴. W związku z tym cytokiny prozapalne mogą odgrywać rolę w generowaniu przewlekłego bólu mięśniowego, w tym fibromialgia⁴.

Wykazano, że zwiększone cytokiny prozapalne, takie jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α, są związane z rozwojem bólu neuropatycznego i zmęczenia⁸. U pacjentów z pierwotną fibromialgia stwierdzono nierównowagę prozapalną i przeciwzapalną, z większą ilością cytokin prozapalnych (TNF, IL-1, IL-6 i IL-8) i potencjalnym centralnym neuroinflammacją⁹.

Zwiększone poziomy mediatorów prozapalnych i pronocyceptywnych są również mierzone w próbkach obwodowych od pacjentów z fibromialgia, wskazując, że zarówno centralne, jak i obwodowe procesy uwrażliwienia bólu mogą przyczyniać się do zespołu fibromialgia¹⁰. Komórki układu odpornościowego, takie jak mastocyty, monocyty i neutrofile, jako mediatory procesów zapalnych, mogą również pełnić funkcję w definiowaniu zapalnego podłoża fibromialgia³.

Rola białek S100 w patogenezie

Najnowsze badania zidentyfikowały białka S100 jako nowy obszar zainteresowania w badaniach nad fibromialgia. Te białka to grupa białek o małej masie cząsteczkowej zaangażowanych w zapalenie i różne funkcje wewnątrz i na zewnątrz komórek, które mogą odgrywać kluczową rolę w rozwoju i progresji fibromialgia¹¹.

Potencjalna rola białek S100 w patofizjologii fibromialgia może być mediowana przez RAGE i TLR4, które sygnalizują przez JNK, ERK i p38, aby aktywować AP-1 i NF-κB i indukować uwalnianie cytokin prozapalnych, tym samym wywołując zapalenie, zmęczenie i przewlekły ból charakterystyczny dla fibromialgia¹¹.

Białka S100, szczególnie S100A8 i S100A9, są znacznie podwyższone w stanach zapalnych i wykazano, że pośredniczą w odpowiedziach zapalnych i percepcji bólu⁸. Gdy są uwalniane pozakomórkowo, białka S100 mogą działać jako wzory molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP) i znacząco przyczyniać się do bólu zapalnego⁸.

Patofizjologia fibromialgia obejmuje niedobry cykl między hiperalgezją, uwrażliwieniem centralnym a zapaleniem mediowanym przez białka S100. Ten cykl znacząco przyczynia się do jednego z najbardziej charakterystycznych objawów fibromialgia, którym jest przewlekły, rozlany ból⁸.

Mikroglej i receptory TLR4

Inne proponowane mechanizmy stojące za rozwojem hiperalgezji i allodynii obejmują komórki mikrogleju i receptor TLR4¹²¹³. Czynniki prozapalne uwalniane z mikrogleju, który w fibromialgia może być nieprawidłowo uwrażliwiony, wchodzą w interakcje z neuronami ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc do centralnego ułatwienia przetwarzania bólu¹⁴.

Niewłaściwe odpowiedzi immunologiczne, a konkretnie immunoglobulina IgG, wykazały zdolność do wywoływania bólu bez oczywistego zapalenia lub uszkodzenia nerwów¹²¹⁵. Pacjenci z fibromialgia często wykazują nieprawidłowości w autonomicznym układzie nerwowym¹²¹⁵.

Stres oksydacyjny i mitochondria

Kilka badań fibromialgia wykazało wysokie poziomy markerów stresu oksydacyjnego; akumulacja uszkodzonego DNA mitochondrialnego w komórkach prowadzi do wrodzonej odpowiedzi zapalnej; zawartość DNA mitochondrialnego w fibromialgia koreluje odwrotnie z poziomami TNF¹⁶. Nadmierna odpowiedź na stres oksydacyjny może powodować dysregulację wielu białek¹⁷.

Fibromialgia jest związana z dysregulacją białek związanych z kaskadami dopełniacza i krzepnięcia, a także z metabolizmem żelaza¹⁷. Te zmiany mogą przyczyniać się do zaburzeń funkcjonowania mitochondriów i zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu, co z kolei wzmacnia procesy zapalne.

Mikrobiom jelitowy i oś jelito-mózg

Dysbioza jelitowa została opisana jako skutek, a nie przyczyna fibromialgia; występuje nadmierny wzrost bakterii w jelicie cienkim (SIBO) i następuje poprawa kliniczna po leczeniu⁹. Mikrobiom jelitowy wyłania się jako kluczowy gracz w patofizjologii fibromialgia, oferując wgląd mechanistyczny, a także potencjalne zastosowania diagnostyczne i terapeutyczne¹⁸.

Najnowsze badania ujawniły obiecujący kierunek badań – rolę mikrobioty jelitowej w fibromialgia¹⁸. Te zmiany były niezależne od czynników gospodarza i środowiskowych, takich jak dieta, aktywność fizyczna, leki i inne współistniejące schorzenia¹⁸.

Te eksperymenty pokazują, że mikrobiota jelitowa nie tylko jest zmieniona w fibromialgia, ale może również odgrywać przyczynową rolę w tym zespole¹⁸. Złożona komunikacja między mikrobiotą jelitową a układem odpornościowym czyni ją możliwym kandydatem do mediacji wpływu środowiska na odporność¹⁸.

Obecne dowody sugerują, że mikrobiota jelitowa może wpływać na nadwrażliwość bólową w fibromialgia zarówno poprzez aktywację immunologiczną, jak i przez zaburzoną przemianę materii cząsteczek pochodzących z bakterii¹⁹. Zmiany w społeczności drobnoustrojów jelitowych wydają się przyczyniać do aktywacji immunologicznej i dysregulacji profilu krążących metabolitów obserwowanego u pacjentów z fibromialgia¹⁹.

Biomarkery zapalne

Badania wykazały dowody zarówno zapalenia systemowego, jak i neuroinflammacji u pacjentów z fibromialgia, oceniane za pomocą panelu białek multipleksowych zastosowanego do płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza²⁰. Dowody różnych mediatorów zapalenia centralnego w bólu dysfunkcyjnym i zapalnym – interleukina-8 w fibromialgia i interleukina-1 w reumatoidalnym zapaleniu stawów²⁰.

Z drugiej strony, poziomy ESR i CRP w surowicy były znacznie wyższe wśród kobiet z fibromialgia; jednak w normalnym zakresie, co reprezentuje możliwe ślady zapalenia w patogenezie fibromialgia²¹. Wysokie wyniki Vectra®DA wspierały ideę procesu zapalnego związanego z tą podgrupą pacjentów²².