Mechanizmy neurologiczne w patogenezie erytromelalgi

Mechanizmy neurologiczne stanowią fundament patogenezy pierwotnej erytromelalgi i odgrywają istotną rolę również w formach wtórnych tego schorzenia¹². Zrozumienie tych mechanizmów pozwala na lepsze pojęcie natury tego rzadkiego, ale wyniszczającego schorzenia bólowego oraz wskazuje kierunki potencjalnych terapii celowanych.

Gen SCN9A i kanały sodowe Nav1.7

Przełomowym odkryciem w zrozumieniu patogenezy erytromelalgi było zidentyfikowanie w 2004 roku mutacji w genie SCN9A u pacjentów z pierwotną erytromelalgi²³. Gen SCN9A, zlokalizowany na chromosomie 2q, koduje podjednostkę alfa napięciowo-zależnych kanałów sodowych Nav1.7⁴. Te kanały są głównie wyrażane w neuronach czuciowych zwojów korzeni grzbietowych oraz w neuronach współczulnych, gdzie pełnią kluczową funkcję w przewodzeniu sygnałów bólowych¹.

Kanały sodowe Nav1.7 są kluczowymi determinantami pobudliwości nociceptorów i odgrywają fundamentalną rolę w transmisji bólu⁵⁶. Ponieważ kanały Nav1.7 są wyrażane w małych, głównie nociceptywnych neuronach czuciowych, zmiany w aktywacji, wolnej inaktywacji, deaktywacji i prądach rampowych dostarczają wyjaśnień dla nasilonych objawów bólowych obserwowanych u pacjentów z erytromelalgi⁷.

Funkcjonalne konsekwencje mutacji kanałów sodowych

Badania elektrofizjologiczne metodą voltage-clamp wykazały, że mutacje związane z erytromelalgi powodują charakterystyczne zmiany funkcjonalne w kanałach sodowych⁷⁸. Głównym efektem mutacji erytromelalgi jest aktywacja kanałów Nav1.7 przy bardziej hiperpolaryzowanych potencjałach⁹. W konsekwencji to przesunięcie w profilu aktywacji powoduje, że kanały otwierają się bliżej spoczynkowego potencjału błonowego⁹.

Mechanizmy, przez które hiperpolaryzacyjne przesunięcia w aktywacji przyczyniają się do nadpobudliwości neuronów czuciowych, polegają na tym, że przesunięcia w lewo, z towarzyszącą zmianą lub bez zmiany w stanie stałej inaktywacji, zwiększają nakładanie się krzywych aktywacji i inaktywacji⁷. Wzmocnione prądy rampowe prowadzą do wyższej dostępności kanałów sodowych przy spoczynkowym potencjale błonowym podczas aktywacji i szybkiej inaktywacji⁷.

W wielu mutacjach to przesunięcie aktywacji towarzyszy przesunięciom w czułości napięciowej szybkiej i/lub wolnej inaktywacji, często w kierunku depolaryzacyjnym⁹. Skutkuje to kanałami, które są otwarte przez dłuższy okres czasu, wytwarzając większe i bardziej prolongowane zmiany potencjału błonowego⁹. Badania funkcjonalne wykazały, że mutacje te sprawiają, iż kanał łatwiej się otwiera, a neuron staje się nadpobudliwy³.

Nadpobudliwość neuronów nociceptywnych

Mutantne kanały Nav1.7 prowadzą do nadpobudliwości w małych neuronach zwojów korzeni grzbietowych poprzez obniżenie progu dla wywołania potencjału czynnościowego, umożliwienie spontanicznego wywołania potencjału czynnościowego lub wzmocnienie odpowiedzi na małe bodźce⁴. Neuropatologiczne objawy pierwotnej erytromelalgi wynikają z nadpobudliwości włókien C w zwojach korzeni grzbietowych⁸. Ta nadpobudliwość prowadzi do ciężkiego pieczącego bólu doświadczanego przez pacjentów⁸.

Seria badań nad erytromelalgi wyjaśniła ścisły związek między aberracyjną elektrofizjologią napięciowo-zależnych kanałów sodowych (w tym przypadku Nav1.7) a nadpobudliwością obwodowych neuronów nociceptywnych¹. Zmieniona pobudliwość elektryczna neuronów może nasilać ból¹⁰¹¹. Ból pochodzący z małych włókien i nociceptorów typu C wywołuje charakterystyczne objawy, takie jak palące stopy, pieczący ból oraz uczucie kłucia lub cięcia nożem¹²¹³.

Neuropatia małych włókien

Istotnym elementem patogenezy neurologicznej erytromelalgi jest neuropatia małych włókien, która jest obserwowana u większości pacjentów z tym schorzeniem¹². Rozpoznanie neuropatii małych włókien można postawić na podstawie zmian w ilościowym teście odruchu aksonalnego sudomotorycznego u 80% pacjentów¹⁴. Jednocześnie biopsje skóry wykazują zmniejszoną gęstość włókien nerwowych naskórka tylko u 10% przypadków, co sugeruje, że neuropatia małych włókien ma charakter funkcjonalny, a nie strukturalny czy anatomiczny¹⁴.

Małe włókna są częścią autonomicznego układu nerwowego kontrolującego pocenie, częstość akcji serca i ciśnienie krwi¹¹. Obwodowe zmiany czuciowe, dysfunkcja adrenergiczna i dystalna neuropatia małych włókien mogą być obecne w erytromelalgi⁵. Ponieważ perfuzja odżywcza jest zaburzona, termoregulacja skóry jest również zmieniona, dlatego 88% pacjentów z erytromelalgi prezentuje jakieś zaburzenia pocenia¹².

Dysautonomia i odnerwianie autonomiczne

Współczesne badania wskazują na erytromelalgie jako zespół dysautonomii z odtwarzalnymi znaleziskami w biopsji, charakteryzujący się ektazją naczyniową i odnerwieniem cewek ekrynowych oraz tętnic¹⁵¹⁶. Powszechnym znaleziskiem jest znaczące zmniejszenie stopnia unerwienia autonomicznego cewek ekrynowych i tętnic, co odzwierciedla dysautonomię¹⁷.

Prawdopodobne jest, że autonomiczne odnerwianie głębszych tętniczek i tętnic skóry właściwej odgrywa kluczową rolę w rozwoju powierzchownej ektazji naczyniowej, która jest dość powszechnym znaleziskiem mikroskopowym w przypadkach erytromelalgi¹⁷. Badania potwierdzają hipotezę, że erytromelalgia jest zespołem dysautonomii i może być postrzegana jako część klinicznego spektrum fenotypowego neuropatii małych włókien¹⁷.

Zapalenie neurogenne i mediatory zapalne

Aktywacja kanałów jonowych wywołuje nie tylko aktywację potencjału czynnościowego, ale również uwolnienie mediatorów zapalenia⁶¹⁰. Wzmocnienie przekazu jest zapewniane nie tylko przez uwolnienie w uszkodzeniu zapalnym, ale także przez dodatkowe rekrutowanie sąsiadujących aktywowanych lub uczulonych włókien, głównie przez odruch aksonalny, czyli tak zwane zapalenie neurogenne⁶¹⁰.

Pierwotne aferenty przyczyniają się do tego wieloaspektowego procesu zapalnego, uwalniając neuropeptydy, które biorą udział w rodzaju uczulenia nociceptorów w postaci plamy olejowej¹¹. Ten mechanizm może wyjaśniać, dlaczego w niektórych przypadkach erytromelalgi obserwuje się odpowiedź na leczenie przeciwzapalne, a przewlekły stan zapalny może predysponować do rozwoju schorzenia¹⁸.

Różnice między neuronami DRG a współczulnymi

Niektóre z mutantnych kanałów zostały wyrażone w neuronach zwojów korzeni grzbietowych lub neuronach współczulnych⁹. Dalsze badania wykazały, że różnice w odpowiedzi między neuronami zwojów korzeni grzbietowych a współczulnymi wynikają z ekspresji Nav1.8 w pierwszych⁹. Podczas gdy neuropatologiczne objawy są wynikiem nadpobudliwości, zmiany mikronaczyniowe w erytromelalgi wynikają z hipopobudliwości⁸. Współczulny układ nerwowy kontroluje napięcie naczyniowe skóry, a zmieniona odpowiedź tego systemu na bodźce, takie jak ciepło, prawdopodobnie powoduje obserwowane objawy mikronaczyniowe⁸.

Ponieważ zmieniona aktywność kanału sodowego Nav1.7 jest obecna zarówno w nerwach współczulnych, jak i czuciowych, a wiadomo, że w unerwieniu naczyń oba nerwy się zbiegają, te złożone wzajemne relacje mogą przyczyniać się do wywoływania rumienia skóry i bólu w erytromelalgi¹³¹⁹.