Patogeneza mięsaka nabłonkopodobnego – mechanizmy powstawania

Mięsak nabłonkopodobny charakteryzuje się złożoną patogenezą, w której kluczową rolę odgrywa utrata funkcji białka INI1. Ten rzadki i agresywny nowotwór tkanek miękkich wykazuje zarówno różnicowanie nabłonkowe, jak i mezenchymalne, co czyni go wyjątkowym wśród mięsaków¹².

Podstawowym mechanizmem molekularnym odpowiedzialnym za rozwój mięsaka nabłonkopodobnego jest inaktywacja genu supresorowego SMARCB1, co prowadzi do utraty funkcji białka INI1. To zaburzenie występuje w około 90% przypadków i stanowi główny czynnik napędowy procesu nowotworowego¹³.

Mechanizmy utraty funkcji INI1

Białko INI1 jest kodowane przez gen SMARCB1 zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 22 (22q11.2) i stanowi element kompleksu remodelowania chromatyny SWI/SNF. Kompleks ten mobilizuje nukleosomy i umożliwia dostęp czynników transkrypcyjnych do DNA¹. Inaktywacja obu alleli INI1 występuje w ściśle zdefiniowanych złośliwych guzach rhabdoidalnych niemowląt, co potwierdza jego funkcję jako genu supresorowego¹.

Utrata funkcji INI1 może nastąpić na różne sposoby. Najczęściej obserwuje się homozygotyczne delecje SMARCB1, które stanowią około 90% przypadków³. Inne mechanizmy obejmują delecje bi- lub monoalleliczne oraz mutacje punktowe. Co interesujące, w nawet 50% przypadków oba allele genu pozostają nienaruszone, co doprowadziło do odkrycia, że utrata INI1 może być spowodowana mechanizmami epigenetycznymi lub oddziaływaniem z mikroRNA¹⁴.

Delecje inaktywujące SMARCB1 mogą być rozległe i obejmować sąsiadujące geny, takie jak BCR, który jest delecjonowany w około 50% przypadków mięsaka nabłonkopodobnego, oraz EWSR1⁴. W przypadkach, które mimo negatywnego barwienia immunohistochemicznego dla INI1 nie wykazują oczywistych defektów genetycznych SMARCB1, sugeruje się, że inaktywacja funkcjonalna może być osiągana poprzez mechanizmy epigenetyczne⁴.

Konsekwencje utraty INI1 i zaburzenia chromatyny

Inaktywacja SMARCB1/INI1 prowadzi do deregulacji genów docelowych, niekontrolowanego wzrostu komórkowego i transformacji nowotworowej¹. Mechanizm działania SMARCB1 jako supresora nowotworowego opiera się na przecięciu z kilkoma szlakami, włączając proliferację i przeżywalność komórek⁴. Białko to negatywnie kontroluje ekspresję cykliny D1, E2F i AURKA, a jego utrata w nowotworach wiąże się z nadregulacją tych celów i zaburzeniami cyklu komórkowego⁴.

Inne mechanizmy odgrywające kluczową rolę w patogenezie mięsaka nabłonkopodobnego to zdarzenia metylacyjne katalizowane przez histonowe metylotransferazy (HMT). EZH2, EED, SUZ12 i RBAP48 są podjednostkami kompleksu HMT znanego jako kompleks represyjny polycomb 2 (PRC2), który katalizuje mono-, di- i trymetylację lizyny 27 histonu H3 (H3K27)⁵. Trymetylowana forma H3K27Me3 jest związana z represją genów kluczowych dla różnicowania komórek⁵.

Aktywność PRC2 jest antagonizowana przez wspomniany wcześniej kompleks SWI/SNF. Inaktywacja INI1 skutkuje nadaktywacją kompleksu PRC2, prowadząc do metylacji histonów, promocji proliferacji komórkowej i wyciszania genów odpowiedzialnych za różnicowanie⁵. Zostało to potwierdzone w badaniach eksperymentalnych, gdzie blokada EZH2 mogła indukować apoptozę i znacząco opóźniać wzrost INI1-negatywnych guzów litych⁵.

Zaburzenia białek adhezyjnych i angiogenezy

W patogenezie mięsaka nabłonkopodobnego opisuje się również deregulację białek adhezyjnych. Odnotowuje się całkowitą utratę E-kadheryny, glikoproteiny odpowiedzialnej za adhezję komórka-komórka⁶. Białko to odgrywa ważną rolę w przejściu nabłonkowo-mezenchymalnym, dlatego jego utrata może być zaangażowana w rozprzestrzenianie się choroby i rozwój przerzutów⁶.

Wysoką ekspresję naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) odpowiedzialnego za angiogenezę opisano w próbkach mięsaka nabłonkopodobnego, co znalazło zastosowanie w klinicznej użyteczności inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak pazopanib, chociaż ich skuteczność jest ograniczona⁶.

Różnice między typami dystalnym i proksymalnym

Analizy transkryptomiczne próbek mięsaka nabłonkopodobnego ujawniły różnice w ekspresji różnych szlaków regulatorowych między typami proksymalnym i dystalnym Zobacz więcej: Różnice molekularne między typami mięsaka nabłonkopodobnego. Typ proksymalny charakteryzuje się nadekspresją MYC oraz sygnaturami wpływającymi na cykl komórkowy, syntezę białek i metabolizm chromatyny⁷. Wariant dystalny charakteryzuje się wzbogaceniem w szlaki Notch/Hedgehog oraz regulacji układu immunologicznego, które przewidują zwiększoną ekspresję antygenów zgodności tkankowej klasy 1 (HLA) i bardziej wyraźną infiltrację immunologiczną⁷.

Te obserwacje mogą częściowo wyjaśniać różnice w odpowiedzi na obecne terapie i sugerować możliwe przyszłe kierunki badań i prób klinicznych⁷. Ze względu na rzadkość mięsaka nabłonkopodobnego, jego biologia jest nadal słabo poznana i konieczne są dalsze obszerne badania⁷.

Implikacje terapeutyczne mechanizmów patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenezy mięsaka nabłonkopodobnego ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Charakterystyczna utrata funkcji INI1 i nadaktywacja EZH2 stały się celami dla terapii ukierunkowanych. Na podstawie tych odkryć inhibitory EZH2 zostały uznane za potencjalną strategię terapeutyczną w nowotworach z niedoborem SMARCB1⁸.

Pomimo licznych wysiłków mających na celu wyjaśnienie genetyki mięsaka nabłonkopodobnego, jedyną powtarzającą się alteracją wykrytą do tej pory w tym bardzo rzadkim i agresywnym mięsaku jest inaktywacja funkcjonalna SMARCB1. Sugeruje to, że mięsak nabłonkopodobny jest silnie napędzany przez epigenetykę⁸. Scharakteryzowanie proteomu i lepsze zdefiniowanie szlaków molekularnych specyficznie dotkniętych przez utratę SMARCB1 może pomóc w zdefiniowaniu mechanizmów molekularnych powstawania i progresji oraz ujawnieniu nowych podatności terapeutycznych⁸.