Systemowe konsekwencje schyłkowej niewydolności nerek

Schyłkowa niewydolność nerek charakteryzuje się nie tylko utratą funkcji nerek, ale również rozległymi zmianami systemowymi o charakterze prozapalnym i dysfunkcjami narządów wewnętrznych, mięśni szkieletowych oraz tkanek pokrywających¹. Te systemowe konsekwencje wynikają z nagromadzenia toksyn mocznicowych, zaburzeń elektrolitowych, przewlekłego stanu zapalnego oraz dysfunkcji różnych systemów regulacyjnych organizmu.

Rozwój systemowego prozapalnego stresu tkankowego jest wspierany przez obecność schyłkowej niewydolności nerek ze względu na liczne źródła bodźców zapalnych, takie jak stres oksydacyjny, kwasica i przeciążenie płynami, zwiększona chorobowość współistniejąca, w tym infekcje, procedura dializy, produkcja i nieodpowiednie usuwanie (niewystarczający klirens) cytokin prozapalnych². W konsekwencji, na tle systemowego przewlekłego słabo nasilonego zapalenia, progresja przewlekłej choroby nerek do schyłkowej niewydolności nerek jest wynikiem złożonego wzajemnego oddziaływania miejscowych i systemowych zmiennych genetycznych, ontogenetycznych i środowiskowych, a także składników metabolicznych i immunologicznych².

Zespół sercowo-nerkowy

Wzajemne negatywne oddziaływanie zaburzonej funkcji nerek i chorób sercowo-naczyniowych może prowadzić do zespołu sercowo-nerkowego³. Ten zespół charakteryzuje się progresywnym pogorszeniem funkcji nerek i serca, gdzie dysfunkcja jednego narządu prowadzi do zaburzeń w drugim, tworząc błędne koło patogenetyczne.

Patogeneza kardiomiopatii związanej z przewlekłą chorobą nerek prawdopodobnie ma charakter wieloczynnikowy, ale można ją ogólnie podzielić na trzy kategorie: zwiększone obciążenie następcze, zwiększone obciążenie wstępne oraz czynniki wewnętrzne niezwiązane bezpośrednio z obciążeniem następczym lub wstępnym⁴. Czynniki w tych kategoriach mogą rzeczywiście oddziaływać wzajemnie i wywierać swoje efekty synergistycznie.

Sztywność tętnic występuje od wczesnych stadiów przewlekłej choroby nerek i zwiększa się wraz z progresją do schyłkowej niewydolności nerek⁴. Rozszerzenie objętości wewnątrznaczyniowej/hiperwolemię, wtórne do obciążenia solą i wodą, jest częstym zjawiskiem w przewlekłej chorobie nerek i stanowi determinantę masy lewej komory i śmiertelności⁵.

Zaburzenia neurologiczne

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek gromadzą mocznik we krwi i doświadczają zaburzeń równowagi azotowej i elektrolitowej z powodu zmniejszonego wydalania nerkowego, co prowadzi do powikłań neurologicznych⁶. Istnieje skomplikowana relacja między nerkami a mózgiem, znana jako oś nerkowo-mózgowa, która przyczynia się do wysokiej częstości nieprawidłowości mózgowych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek⁶.

Badania rezonansu magnetycznego mózgu wykazały nieprawidłowości strukturalne u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek⁷. W porównaniu do zdrowych dorosłych w tym samym wieku, pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek mieli wyższą częstość zmian w istocie białej, niemych zawałów, zaniku mózgu i demielinizacji aksonalnej⁷. Szybkość, z jaką te zmiany zachodzą, sugeruje, że inhibicja transmisji neuronalnej mediowana przez toksyny odgrywa znaczącą rolę w dysfunkcji neurologicznej obserwowanej w przewlekłej chorobie nerek⁷.

Osłabienie i marnotrawienie mięśni

Marnotrawienie mięśni w schyłkowej niewydolności nerek jest narastającym problemem ze względu na rosnącą globalną częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek i jej znaczący wpływ kliniczny, w tym ścisły związek ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności⁸. Zjawisko marnotrawienia mięśni w schyłkowej niewydolności nerek, które przewyższa tempo utraty mięśni obserwowane w normalnym procesie starzenia, wynika z procesów wieloczynnikowych⁸.

Marnotrawienie mięśni u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przypisuje się różnym czynnikom, które łącznie przyczyniają się do progresywnej utraty masy mięśniowej w tej populacji. Kwasica metaboliczna i zaburzone szlaki sygnalizacyjne insuliny/IGF-1 zakłócają regulację syntezy i degradacji białek mięśniowych, prowadząc do zaniku mięśni⁸. Przewlekłe zapalenie, dysregulacja regulacji apetytu oraz zmienione wzorce ekspresji mikroRNA również przyczyniają się do marnotrawienia mięśni w schyłkowej niewydolności nerek⁸.

System ubikwityna-proteasom odgrywa krytyczną rolę w rozkładzie białek mięśniowych⁹. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek system ten jest aktywowany, prowadząc do przyspieszonej degradacji białek. Oporność na insulinę, częsta cecha w schyłkowej niewydolności nerek, zakłóca kaskadę sygnalizacyjną IGF-1/Akt, prowadząc do zmniejszonej syntezy białek⁹.

Dysfunkcja układu pokarmowego

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek często doświadczają szeregu objawów żołądkowo-jelitowych, z częstością występowania sięgającą aż 77-79%¹⁰. Te objawy i patologie wynikają z różnych czynników, w tym zaburzeń elektrolitowych, zaburzeń równowagi płynów, nagromadzenia toksyn, moczniczki, leków, ograniczeń dietetycznych i stylu życia oraz wpływu dializy¹⁰.

Patogeneza zaburzeń motoryki jelit w przewlekłej niewydolności nerek jest wieloczynnikowa¹¹. Wyjaśniono, że obrzęk błony śluzowej, nieprawidłowa aktywność mioelektryczna żołądka, zaburzona funkcja autonomiczna, toksyczne działanie moczniczki oraz nagromadzenie hormonów peptydowych, w tym cholecystokininy, gastryny, sekretyny i poziomów polipeptydu trzustkowego, mogą odgrywać rolę w zaburzeniach motoryki¹¹.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek mają wysokie ryzyko krwawienia żołądkowo-jelitowego, ryzyko to jest pięciokrotnie wyższe niż w populacji ogólnej¹². Częstość krwawień stale rośnie na przestrzeni lat, a etiologie krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u tych pacjentów są podobne do populacji ogólnej i obejmują chorobę wrzodową, nadżerki żołądka, ektazję naczyniową, zapalenie przełyku oraz nowotwory żołądka¹².

Dysfunkcja bariery jelitowej i endotoksemia

Istnieją narastające dowody, że zaawansowana przewlekła choroba nerek zaburza strukturę i funkcję bariery nabłonkowej jelit, umożliwiając w ten sposób wnikanie endotoksyn i innych składników bakteryjnych do ściany jelitowej i krążenia systemowego¹³. W rzeczywistości zgłoszono masowe zubożenie białek połączeń ścisłych nabłonka żołądkowo-jelitowego u zwierząt z przewlekłą chorobą nerek¹³.

Późniejsze eksperymenty doprowadziły do identyfikacji amoniaku, produktu mocznikowego mikrobów, jako głównego mediatora wywołanego moczniczką zakłócenia bariery jelitowej¹⁴. Oprócz zakłócania bariery nabłonkowej, zaawansowana przewlekła choroba nerek zmienia skład i funkcję jelitowej mikroflory¹⁴. Zjawisko to jest napędzane przez dopływ mocznika do światła jelita, ograniczenia dietetyczne i interwencje farmakologiczne, które zmieniają biochemiczne środowisko jelit, prowadząc do dysbioz charakteryzującej się dominacją bakterii wyrażających ureazę i tworzących indol oraz p-krezol oraz tłumieniem bakterii tworzących krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe¹⁴.

Przewlekły stan zapalny

Przewlekła choroba nerek skutkuje przewlekłym, słabo nasilonym procesem zapalnym, który staje się widoczny już we wczesnych stadiach choroby¹⁵. W schyłkowej niewydolności nerek podwyższone poziomy CRP są silnym predyktorem całkowitej i sercowo-naczyniowej śmiertelności¹⁵. Ostatnie badania wykazały, że IL-6 przewiduje bardziej niezawodnie choroby sercowo-naczyniowe i śmiertelność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek¹⁵.

Kilka czynników jest zaangażowanych w wywołanie procesu zapalnego, w tym czynniki związane z pacjentem, takie jak choroba podstawowa, chorobowość współistniejąca, stres oksydacyjny, czynniki infekcyjne, genetyczne lub immunologiczne oraz sama moczniczka, a także te wynikające z samego leczenia dializą, głównie biokompatybilność błony i dializatu¹⁵.

Zaburzenia hormonalne i metaboliczne

Zaburzenia hormonalne są powszechnie obserwowane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i przyczyniają się do marnotrawienia mięśni¹⁶. Proces dializy sam w sobie powoduje utratę białek¹⁶. Toksyny mocznicowe, które gromadzą się w schyłkowej niewydolności nerek, zostały zaangażowane w molekularne mechanizmy marnotrawienia mięśni¹⁶.

Kwasica stymuluje degradację białek i hamuje syntezę białek, pogarszając zanik mięśni¹⁶. Zaburzenia metaboliczne obejmują również dysfunkcję mitochondrialną, która jest szczególnie istotna ze względu na wysokie zapotrzebowanie energetyczne różnych procesów komórkowych. Przewlekłe zapalenie, stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna to wzajemnie powiązane czynniki, które przyczyniają się do marnotrawienia mięśni w schyłkowej niewydolności nerek⁹.

Konsekwencje kliniczne i rokowanie

Wskaźniki śmiertelności dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek są znacznie wyższe niż u osób bez tej choroby. Nawet przy terminowej dializie, wskaźniki zgonów wahają się od 20% do 50% w ciągu 24 miesięcy¹⁷. Ten stan zapalny jest związany z niekorzystnymi wynikami, takimi jak niedożywienie, niedokrwistość i niewrażliwość na erytropoetynę, wysokie wskaźniki chorób sercowo-naczyniowych, obniżona jakość życia oraz zwiększona śmiertelność i hospitalizacja u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek¹⁸.

Zarówno marnotrawienie mięśni, jak i pogorszenie funkcji fizycznych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących hemodializę są związane ze zwiększoną śmiertelnością⁹. Ponadto, sarkopenia była związana z wyższymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi⁹, co podkreśla wieloaspektowy wpływ systemowych konsekwencji schyłkowej niewydolności nerek na rokowanie pacjentów.