Nowoczesne mechanizmy patogenezy rozedmy – apoptoza i nekroptoza

Współczesne badania nad patogenezą rozedmy płuc wykraczają daleko poza klasyczną teorię proteaza-antyproteaza, ujawniając złożone mechanizmy śmierci komórkowej i zaburzeń w utrzymywaniu homeostazy tkanek. Rozedma może wynikać ze zwiększonej śmierci komórek ściany pęcherzykowej i/lub niepowodzenia utrzymywania ściany pęcherzykowej¹. Dane silnie wspierają rolę apoptozy w rozedmie, a ostatnie badania wspierają dodatkową rolę programowanej śmierci komórki w tej chorobie¹.

Rola apoptozy w patogenezie rozedmy

Apoptoza, czyli programowana śmierć komórki, stanowi jeden z kluczowych mechanizmów patogenetycznych w rozedmie płuc. Sygnały apoptotyczne przez TNFR1 wydają się być krytyczne dla patogenezy rozedmy płuc². Zmiany podobne do rozedmy płuc zniknęły z delecją TNFR1, co dostarcza bezpośrednich dowodów, że apoptoza ściany pęcherzykowej jest wystarczająca do wywołania rozedmy płuc, nawet bez gromadzenia komórek zapalnych³.

Główna różnica między TNFR1 i TNFR2 polega na transdukcji sygnałów apoptotycznych, przy czym TNFR1 może przekazywać sygnał śmierci². TNF-α jest uważany za odgrywający centralną rolę w patogenezie POChP, a sygnały przez TNFR1 mają krytyczne role w patogenezie w tym modelu²³. Te dane wskazują na krytyczną rolę apoptozy w patogenezie POChP, sugerując, że proces zapalny ma mniej ważną rolę w rozwoju rozedmy²³.

Znaczenie czynników wzrostu i sygnalizacji VEGF

Utrata komórek śródbłonka naczyń włosowatych pęcherzykowych i małych naczyń włosowatych de facto czyni rozedmę również chorobą naczyniową⁴. Pleiotropowy czynnik wzrostu VEGF jest normalnie obficie wyrażany w dorosłej tkance płucnej. Jego receptor, VEGFR2, jest wyrażany na komórkach nabłonkowych i śródbłonkowych, a blokada VEGFR lub warunkowe wyłączenie genu VEGF powoduje apoptozę komórek płucnych i rozedmę⁴.

Jedna koncepcja opiera się na modelu atrofii naczyniowej dla rozedmy, zaproponowanym przez Liebow w latach 50. XX wieku⁵. Zanikanie pęcherzyków płucnych w rozedmie uważa się za związane ze śmiercią nabłonka i śródbłonka przegrody pęcherzykowej z powodu zmniejszenia czynników utrzymujących komórki śródbłonkowe⁵. Badania wskazują na rolę zaburzeń w sygnalizacji czynników wzrostu jako potencjalny mechanizm inicjujący apoptozę prowadzącą do rozedmy płuc⁵.

Senescencja komórkowa w patogenezie

Oprócz bezpośredniej śmierci komórek, należy rozważyć rolę senescencji komórkowej (nie mylić z normalnym procesem starzenia się płuc) – procesu zmęczenia replikacyjnego w rozedmie, ponieważ istnieją narastające dowody, że senescencja komórkowa może przyczyniać się do patogenezy rozedmy⁶. Najprawdopodobniejszym wyjaśnieniem zmian związanych z wiekiem w POChP jest wewnątrzkomórkowa i pozakomórkowa produkcja reaktywnych form tlenu (ROS)⁷.

Szlak PI3K/AKT/mTOR znajduje się w centrum przyspieszonego starzenia obserwowanego w POChP⁷. Znaczenie Nrf2 zostało potwierdzone przez myszy z niedoborem Nrf2 narażone na dym papierosowy, wykazujące rozwój zmian rozedmowych w płucach⁷. Znaczące dowody pokazują, że stres oksydacyjny uszkadza płuca i przyczynia się do patogenezy POChP⁷.

Nekroptoza – nowy mechanizm śmierci komórkowej

Ostatnio dym papierosowy wywołujący autofagię mitochondriów został zgłoszony jako inicjujący programowaną nekrozę (nekrotozę)⁸. Ten nowy mechanizm śmierci komórkowej jest istotny ze względu na zdolność do wytwarzania większej ilości substancji zapalnych podczas procesu śmierci nabłonka, przyczyniając się do uporczywego stanu zapalnego dróg oddechowych, którego nie można wyjaśnić śmiercią komórkową wywodzącą się z apoptozy⁸.

Wykorzystując kultury komórek nabłonka płucnego i modele mysie, wykazano, że dym papierosowy powoduje dysfunkcję mitochondriów, która jest związana ze zmniejszeniem potencjału błony mitochondrialnej⁹. Te ustalenia implikują nekrotozę zależną od mitofagii w rozedmowych zmianach płuc w odpowiedzi na narażenie na dym papierosowy, sugerując, że ten szlak jest celem terapeutycznym dla POChP⁹.

Zaburzenia homeostazy żelaza w makrofagach

Zaburzenia w metabolizmie żelaza w makrofagach pęcherzykowych mogą odgrywać kluczową rolę w progresji i zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)¹⁰. Dym papierosowy indukuje gromadzenie żelaza w tych komórkach immunologicznych, zaburzając ich funkcję, a zaburzenie regulacji żelaza może zmniejszać rozwój rozedmy, ale może również osłabiać odpowiedź na infekcję¹⁰.

Wcześniej wykazano, że w drogach oddechowych palaczy i osób z POChP występują podwyższone poziomy żelaza i białek żelaza, które korelują z klinicznymi parametrami POChP, w tym częstotliwością zaostrzeń¹¹. Postawiono hipotezę, że ten nieprawidłowy metabolizm żelaza makrofagów pęcherzykowych może być krytycznym czynnikiem patobiologii POChP¹¹. To podkreśla krytyczne znaczenie utrzymywania homeostazy żelaza, ponieważ podczas gdy przeciążenie żelazem indukowane dymem papierosowym może mieć niekorzystne skutki na funkcję makrofagów, niemożność dostępu do żelaza przechowywanego w ferrytynie podczas ostrej infekcji może ograniczać makrofagi energetycznie i metabolicznie¹¹.

Rola komórek nabłonkowych

Palenie papierosów jest główną przyczyną nieodwracalnej choroby płuc rozedmy¹². Jednak ostatnie badania wskazują, że nabłonek płucny jest aktywnym uczestnikiem patogenezy rozedmy i odgrywa krytyczną rolę w odpowiedzi płuc na dym papierosowy¹². Dym tytoniowy zwiększa produkcję proteaz i zmienia ekspresję cytokin w izolowanych komórkach nabłonkowych, sugerując, że te komórki reagują silnie nawet przy braku kompletnego programu zapalnego¹².

Dym tytoniowy działa również jako środek immunosupresyjny, zmniejszając funkcję obronną komórek nabłonka dróg oddechowych i zwiększając kolonizację dolnych dróg oddechowych¹². Tym samym, paradygmat, że rozedma jest wyłącznie chorobą opartą na komórkach zapalnych, przesuwa się w kierunku rozważenia udziału rezydentnych komórek nabłonkowych¹². Te dane poszerzają nasze zrozumienie znaczenia komórek nabłonkowych w zdrowiu płuc i rozedmie wywołanej dymem papierosowym¹².

Zaburzenia szlaków sygnalizacyjnych

Złożony mechanizm uważany za odpowiedzialny to wzajemne oddziaływanie między Notch i Wnt, dwoma szlakami sygnalizacyjnymi odgrywającymi krytyczne role w utrzymywaniu i różnicowaniu komórek prekursorowych nabłonkowych i mezenchymalnych¹³. Geny zwiększające ekspresję wraz ze wzrastającym niszczeniem rozedmowym obejmowały te zaangażowane w stan zapalny, takie jak szlak sygnalizacji receptora komórek B, podczas gdy geny zmniejszające ekspresję były wzbogacone w procesy naprawy tkanek, w tym szlak transformującego czynnika wzrostu beta (TGF), organizację aktyny i sygnalizację integryny¹⁴.

Szlak sygnalizacyjny TGF jest zaangażowany w różnorodne procesy komórkowe, w tym odpowiedź immunologiczną, przebudowę macierzy pozakomórkowej, angiogenezę i różnicowanie komórek¹⁵. Zidentyfikowano kilka składników szlaków TGF i BMP, które mają malejącą ekspresję wraz ze wzrastającą ciężkością rozedmy¹⁵. Zmieniająca się ekspresja SMAD6 i SMAD1, ich lokalizacja głównie w komórkach śródbłonka naczyniowego oraz role ACVRL1 i ENG w angiogenezie wspierają hipotezę nieprawidłowej przebudowy tkanek w naczyniach płucnych podczas patogenezy rozedmy¹⁵.