Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej przez wirusa Ebola

Blokowanie produkcji interferonu typu I

Jednym z najważniejszych mechanizmów unikania odpowiedzi immunologicznej przez wirusa Ebola jest blokowanie produkcji interferonu typu I, który stanowi pierwszą linię obrony przeciwwirusowej organizmu¹². Wirus Ebola jest w stanie upośledzać produkcję interferonów typu I przez zakażone komórki oraz blokować odpowiedź na interferon w niezakażonych komórkach².

Kluczową rolę w tym procesie odgrywa białko wirusowe VP35, które interferuje z sygnalizacją RIG-I/MDA-5 i indukcją interferonu³⁴. VP35 odgrywa centralną rolę w unikaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza poprzez hamowanie produkcji interferonu typu I⁴⁵. Supresja wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przez VP35 ma daleko idące konsekwencje, ponieważ upośledza sygnalizację receptorów podobnych do RIG-I, co skutkuje brakiem dojrzewania komórek dendrytycznych⁴.

Zakażenie wirusem Ebola jednojądrzastych komórek krwi obwodowej nie było w stanie indukować interferonów typu I i hamowało produkcję interferonu-α indukowaną przez dwuniciowy RNA². W tym procesie uczestniczy kilka białek wirusowych, co podkreśla złożoność mechanizmów ucieczki wirusa przed odpowiedzią interferonową².

Hamowanie sygnalizacji interferonowej

Oprócz blokowania produkcji interferonu, wirus Ebola wykorzystuje białko VP24 do hamowania sygnalizacji interferonowej³⁶. VP24 działa jako inhibitor sygnalizacji interferonu typu I i II³. To hamuje ekspresję genów indukowanych przez interferon oraz w komórkach prezentujących antygen zapobiega wzmocnieniu prezentacji antygenów komórkom T⁷.

Białka strukturalne ebolawirusów VP24 i VP35 odgrywają rolę w unikaniu odporności poprzez supresję odpowiedzi interferonu typu I⁶. Mechanizm działania VP24 polega na blokowaniu translokacji do jądra komórkowego czynników transkrypcyjnych STAT1 i STAT2, które są niezbędne do aktywacji genów odpowiedzi interferonowej. W ten sposób nawet jeśli interferon zostanie wyprodukowany, komórki nie mogą na niego odpowiedzieć.

Dodatkowo VP35 i VP30 blokują odpowiedź RNAi przeciwko ekspresji genów wirusowych³. RNAi (RNA interference) to mechanizm obronny komórki, który pozwala na degradację wirusowego RNA. Blokowanie tego mechanizmu przez białka wirusowe dodatkowo ułatwia replikację wirusa.

Sekwestracja czynników transkrypcyjnych

Nowatorskim mechanizmem unikania odpowiedzi immunologicznej przez wirusa Ebola jest sekwestracja kluczowych czynników transkrypcyjnych w wirusowych ciałach inkluzyjnych⁸. Badania wykazały, że czynnik regulacji interferonu 3 (IRF3), ale nie kinaza wiążąca TANK (TBK-1) ani kinaza IκB epsilon (IKKε), był rekrutowany i sekwestrowany w wirusowych ciałach inkluzyjnych⁸.

W konsekwencji skojarzenie TBK1 i IRF3, które odgrywa istotną rolę w indukcji interferonu typu I, zostało zablokowane przez zakażenie⁸. Sekwestracja IRF3 w ciałach inkluzyjnych została dalej zbadana w różnych godzinach po zakażeniu⁹. Dane te łącznie sugerowały, że zapośredniczona przez wirusa Ebola sekwestracja IRF3 w ciałach inkluzyjnych blokuje fosforylację IRF3 i translokację do jądra w kaskadzie sygnałowej TBK1-IRF3⁹.

Te wyniki sugerują, że wirusowe ciała inkluzyjne działają jak więzienia zbudowane przez wirus w celu uwięzienia czynników transkrypcyjnych i przedstawiają nowy i możliwy powszechny mechanizm ucieczki wirusowej przed odpornością¹⁰. VP35 wirusa Ebola sekwestruje IRF3 do wirusowych ciał inkluzyjnych i hamuje skojarzenie IRF3 z TBK1 i IKKε¹⁰.

Działanie sekretowanej glikoproteiny jako przynęty

Wirus Ebola produkuje dwie formy glikoproteiny: pełnowymiarową GP, która jest wbudowana w osłonę wirusową, oraz skróconą, sekretowaną formę (sGP)⁶¹¹. sGP jest uwalniana na wysokim poziomie podczas choroby i działa jako przynęta hamująca ochronną odpowiedź humoralną poprzez wiązanie się z przeciwciałami neutralizującymi wirusa Ebola⁶.

sGP wiąże się z CD16b neutrofili, specyficznym dla neutrofili receptorem Fc γ III, i hamuje wczesną aktywację neutrofili¹¹. sGP może być również odpowiedzialna za głęboką limfopenię charakteryzującą zakażenie wirusem Ebola¹¹. Uważa się, że sGP odgrywa kluczową rolę w zdolności wirusa Ebola do zapobiegania wczesnej i skutecznej odpowiedzi immunologicznej gospodarza¹¹.

Ekspresja i sekrecja sGP działa jako przynęta dla przeciwciał przeciwko GP⁷. Ten mechanizm pozwala wirusowi na „oszukanie” układu immunologicznego poprzez prezentowanie fałszywych celów dla przeciwciał, podczas gdy rzeczywiste cząstki wirusowe pozostają chronione.

Upośledzenie funkcji komórek dendrytycznych

Komórki dendrytyczne odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu odpowiedzi immunologicznej, dlatego ich upośledzenie przez wirusa Ebola ma dramatyczne konsekwencje dla rozwoju odporności². Zdolność wirusa Ebola do zakażania i replikacji w komórkach dendrytycznych została wykazana in vitro i in vivo². Co interesujące, zakażone komórki dendrytyczne wykazywały względnie niewielką śmierć komórkową przez 6 dni zakażenia².

Zakażone przez wirusa Ebola komórki dendrytyczne nie były w stanie produkować cytokin, w tym interferonów typu I, i nie mogły przeprowadzić prawidłowego procesu dojrzewania². Nieprawidłowe różnicowanie komórek dendrytycznych skutkuje nieskutecznymi synapsami komórka dendrytyczna-komórka T, które nie są w stanie indukować prawidłowej adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej².

Zakażenie wirusem Ebola może upośledzać zdolność komórek dendrytycznych do dojrzewania w mobilne komórki prezentujące antygen, które mogą stymulować odpowiedzi komórek T i B potrzebne do eliminacji zakażenia¹². To upośledzenie funkcji komórek dendrytycznych ma kluczowe znaczenie, ponieważ komórki te są mostkiem między odpornością wrodzoną a nabytą.

Indukcja apoptozy limfocytów

Charakterystyczną cechą zakażenia wirusem Ebola jest głęboka limfopenia, która wynika głównie z apoptozy limfocytów¹²¹³. Zdolność zakażonych przez wirusa Ebola jednojądrzastych komórek krwi obwodowej do indukowania apoptozy limfocytów została wykazana in vitro i potwierdzona in vivo u myszy, w modelach zwierzęcych naczelnych innych niż człowiek oraz u ludzi¹³.

Mechanizm molekularny prowadzący do indukcji apoptozy w limfocytach obserwatorach podczas zakażenia wirusem Ebola nie jest określony, jednak zaproponowano, że wynika z aktywacji kilku różnych modalności śmierci komórkowej¹³. Limfopenia obserwowana podczas zakażenia wirusem Ebola częściowo wyjaśnia brak specyficznych odpowiedzi komórek T i B przeciwko wirusowi¹².

Brak odpowiedzi komórek T jest widoczny przez nieobecność cytokin pochodzących z komórek T (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) w osoczu pacjentów ze śmiertelnym zakażeniem¹². To masowe wymieranie limfocytów skutecznie uniemożliwia rozwinięcie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, która jest niezbędna do eliminacji wirusa z organizmu.

Blokowanie prezentacji antygenów

Wirus Ebola wykorzystuje również mechanizmy blokowania prezentacji antygenów, co dodatkowo upośledza rozwój odpowiedzi immunologicznej⁴¹⁴. Poprzez zmianę powierzchniowej ekspresji białek adhezyjnych i molekuł rozpoznawania immunologicznego, wirus Ebola może zakłócać procesy krytyczne dla aktywacji immunologicznej i funkcji cytolitycznych komórek T¹⁴.

GP wirusa Ebola może interferować z rozpoznawaniem immunologicznym molekuł HLA klasy I i II, zjawisko określane jako „przesłanianie steryczne”⁴. Ten mechanizm uniemożliwia prawidłowe rozpoznanie zakażonych komórek przez limfocyty T cytotoksyczne, które normalnie eliminowałyby komórki zawierające wirusowe antygeny.

Dodatkowo ograniczenie produkcji interferonu-α/β i cytokin oraz aktywacji komórek T wynika z upośledzenia dojrzewania komórek dendrytycznych⁴. To tworzy błędne koło, w którym upośledzenie jednego elementu odpowiedzi immunologicznej prowadzi do kolejnych zaburzeń w całym systemie obronnym organizmu.

Aktywacja prozapalna jako mechanizm patogenny

Paradoksalnie, podczas gdy wirus Ebola skutecznie blokuje ochronne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej, jednocześnie silnie aktywuje odpowiedź zapalną¹⁵. Wysoce zjadliwy wirus Ebola indukował wysoką i utrzymującą się odpowiedź prozapalną w porównaniu do mniej zjadliwych ebolawirusów poprzez aktywację NF-κB niezależną od TLR4¹⁵.

Zidentyfikowano białko matryksowe wirusa Ebola VP40 jako potężny aktywator NF-κB, którego wewnętrzna zdolność aktywacji zapalnej jest wyższa niż białek VP40 z mniej zjadliwych ebolawirusów¹⁵. VP40 aktywował szlak sygnałowy NF-κB głównie poprzez TNFR1 używając mechanizmu niezależnego od liganda¹⁵.

Te odkrycia ujawniają mechanizmy, które mogą napędzać systemowe zapalenie i promować patogenezę wirusa Ebola, sugerując potencjalne strategie terapeutyczne mające na celu łagodzenie dysregulacji immunologicznej w ciężkich zakażeniach wirusem Ebola¹⁵. Ten mechanizm reprezentuje nowy, niezależny od TLR4 mechanizm amplifikacji i utrzymywania odpowiedzi prozapalnych u gospodarza przez wirusa Ebola¹⁶.

Konsekwencje ucieczki immunologicznej

Skuteczne mechanizmy ucieczki przed odpowiedzią immunologiczną pozwalają wirusowi Ebola na szybkie rozprzestrzenienie się w organizmie i osiągnięcie wysokich poziomów replikacji¹⁷. Poprzez hamowanie tych odpowiedzi immunologicznych wirus Ebola może szybko rozprzestrzeniać się w całym ciele¹⁷. Wykorzystując te techniki unikania odporności, wirus Ebola może wyprzedzić odpowiedź immunologiczną gospodarza i szybko namnażać się w komórkach gospodarza⁵.

Ucieczka przed układem immunologicznym przez wirus Ebola jest wskazywana przez szybkie namnażanie się wirusa w komórkach gospodarza⁵. Te zjawiska prawdopodobnie odpowiadają za dysregulację odpowiedzi zapalnej i dysfunkcję naczyniową charakterystyczną dla śmiertelnego zakażenia wirusem Ebola¹⁴.

Zrozumienie tych mechanizmów dostarcza racjonalnego uzasadnienia dla skupienia się na GP jako celu dla szczepionki zapobiegawczej oraz dostarcza wskazówek dla innych interwencji klinicznych¹⁴. Kompleksowa wiedza o mechanizmach ucieczki immunologicznej jest niezbędna dla rozwoju skutecznych strategii terapeutycznych i profilaktycznych przeciwko tej śmiertelnej chorobie.