Patogeneza moczówki prostej – mechanizmy powstawania choroby

Moczówka prosta to schorzenie charakteryzujące się zaburzeniami gospodarki wodnej organizmu, prowadzącymi do wydalania dużych ilości rozcieńczonego moczu i nasilonego pragnienia¹. Patogeneza tego rzadkiego zaburzenia opiera się na nieprawidłowościach w funkcjonowaniu hormonu antydiuretycznego (ADH), znanego również jako wazopresyna lub arginina wazopresyna (AVP)².

Podstawy fizjologiczne regulacji gospodarki wodnej

W prawidłowych warunkach utrzymanie równowagi wodnej organizmu zapewnia skomplikowany system obejmujący trzy główne elementy: pragnienie, wydzielanie wazopresyny oraz prawidłową funkcję nerek³. Wazopresyna jest syntetyzowana w jądrach nadwzrokowym i przykomorowym podwzgórza, następnie transportowana wzdłuż aksonów i magazynowana w tylnej części przysadki⁴. Mechanizm ten umożliwia wydzielanie hormonu nawet w przypadku uszkodzenia tylnej części przysadki⁴.

Głównym celem działania wazopresyny są nerki, gdzie hormon wpływa na przepuszczalność wodną kanalików zbiorczych korowych i rdzeniowych⁵. Woda jest reabsorbowana przez wyrównywanie osmotyczne z hipertonicznym śródmiąższem i zwracana do krążenia systemowego⁵.

Mechanizmy molekularne działania wazopresyny

Na poziomie molekularnym wazopresyna wywiera swoje działanie poprzez wiązanie z receptorami V2, które są receptorami sprzężonymi z białkami G, zlokalizowanymi na błonie podstawno-bocznej głównych komórek kanalików zbiorczych⁶. Aktywacja receptora V2 inicjuje kaskadę procesów wewnątrzkomórkowych obejmujących cyklazę adenylanową, która prowadzi do produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i następowej aktywacji kinazy białkowej A (PKA)⁶.

Kluczowym elementem tego procesu jest translokacja akwaporyny-2 (AQP2) z pęcherzyków wewnątrzkomórkowych do błony wierzchołkowej kanalika zbiorczego⁶. Kanały wodne AQP2 umożliwiają przepływ wody do komórek kanalika zbiorczego, zwiększając w ten sposób przepuszczalność dla wody i umożliwiając reabsorpcję wody z powrotem do krwiobiegu, co prowadzi do zagęszczenia moczu⁷.

Patogeneza moczówki prostej centralnej

Moczówka prosta centralna, obecnie nazywana niedoborem argininy wazopresyny (AVP-D), powstaje w wyniku nieadekwatnej lub zaburzonej sekrecji wazopresyny z tylnej części przysadki w odpowiedzi na stymulację osmotyczną i spadek ciśnienia krwi¹. Patogeneza tego typu moczówki prostej może obejmować uszkodzenie lub dysfunkcję dowolnej części układu podwzgórzowo-przysadkowego⁸.

Niedobór wazopresyny prowadzi do zmniejszonego wbudowywania kanałów wodnych akwaporyny-2 w błonę wierzchołkową kanalika zbiorczego⁹. To z kolei upośledza zdolność nerek do zagęszczania moczu i prowadzi do wydalania dużej objętości hipotonicznego moczu, zwiększając w ten sposób osmolalność osocza⁹. Wzrost osmolalności osocza stymuluje pragnienie i polidypsję⁹.

Moczówka prosta centralna może również wynikać z dysfunkcji osmoreceptorów⁹. U takich pacjentów układ podwzgórzowo-przysadkowy jest nieuszkodzony, ale osmoreceptory w przednim podwzgórzu odpowiedzialne za wykrywanie wzrostu osmolalności osocza są uszkodzone⁹. W rezultacie stymulacja sekrecji wazopresyny jest zmniejszona, a pacjent staje się objawowy z powodu niedoboru sekrecji wazopresyny pomimo normalnej produkcji tego hormonu⁹.

Patogeneza moczówki prostej nerkopochodnej

Moczówka prosta nerkopochodna, obecnie określana jako oporność na argininę wazopresynę (AVP-R), charakteryzuje się zmniejszoną zdolnością do zagęszczania moczu wynikającą z oporności na działanie wazopresyny na poziomie nerek¹ Zobacz więcej: Mechanizmy oporności nerek na wazopressynę – patogeneza typu nerkopochodnego. W tym typie schorzenia miejsce działania wazopresyny na poziomie nerek dotyczy defektywnych receptorów V2¹.

Różne mutacje powodują kilka różnych defektów w przetwarzaniu komórkowym i funkcji receptora, ale można je sklasyfikować w cztery ogólne kategorie na podstawie różnic w transporcie do powierzchni komórki oraz wiązaniu wazopresyny i stymulacji cyklazy adenylanowej¹. Oporność kanalika zbiorczego na działanie wazopresyny w tym zaburzeniu wynika z nieprawidłowości w kilku skomplikowanych etapach, które pośredniczą w zwiększeniu przewodnictwa hydraulicznego głównych komórek w odpowiedzi na hormon¹⁰.

Genetyczne podstawy moczówki prostej

Wrodzona postać moczówki prostej nerkopochodnej jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się niewrażliwością dalszej części nefronu na antydiuretyczne działanie wazopresyny i zmniejszoną zdolnością nerek do zagęszczania moczu¹¹. W większości przypadków moczówka prosta nerkopochodna jest spowodowana niefunkcjonalnym receptorem AVPR2 (moczówka prosta nerkopochodna sprzężona z chromosomem X)¹¹.

Receptor AVPR2 to typowy receptor sprzężony z białkami G o siedmiu domenach transbłonowych¹¹. Mutacje w genie AVPR2 prowadzą do moczówki prostej nerkopochodnej sprzężonej z chromosomem X¹¹. Liczba zidentyfikowanych mutacji AVPR2 prowadzących do tego typu moczówki stale rośnie – według stanu na wrzesień 2017 roku, zgodnie z Human Gene Mutation Database, 274 zidentyfikowane mutacje genu AVPR2 są klasyfikowane jako „utrata funkcji”¹¹.

Mutacje klasy II, które są najczęstsze, to mutacje missense lub insercje/delecje produkujące pełnowymiarowe, nieprawidłowo sfałdowane białka, głównie zatrzymywane w siateczce śródplazmatycznej przez mechanizmy kontroli jakości siateczki śródplazmatycznej i przeznaczone do degradacji przez proteasom¹¹ Zobacz więcej: Specjalne mechanizmy patogenetyczne – moczówka prosta ciążowa i dipsogenna.

Około 10% pacjentów z moczówką prostą nerkopochodną jest dotkniętych autosomalną postacią tego schorzenia¹¹. Podobnie jak w przypadku inaktywujących mutacji AVPR2, te dotyczące AQP2 mogą wpływać na prawidłową syntezę, przetwarzanie lub lokalizację w błonie plazmatycznej produktu genowego, zapobiegając w ten sposób antydiuretycznemu działaniu wazopresyny w głównych komórkach kanalika zbiorczego¹¹.

Specjalne mechanizmy patogenetyczne

Moczówka prosta ciążowa rozwija się, gdy enzym wytwarzany przez łożysko niszczy wazopressynę u kobiety w ciąży¹². Występowanie moczówki prostej ciążowej jest związane z nadmierną aktywnością wazopresynazy, enzymu wyrażanego przez trofoblasty łożyska podczas ciąży, który metabolizuje argininę wazopresynę¹³. Jej aktywność jest proporcjonalna do masy łożyska, co wyjaśnia wyższą aktywność wazopresynazy w trzecim trymestrze lub w ciążach mnogich¹³.

W przypadku moczówki prostej dipsogennej występuje uszkodzenie mechanizmu pragnienia w podwzgórzu¹². Pacjenci z tym zaburzeniem odczuwają stałe pragnienie i piją duże ilości płynów, co może być spowodowane uszkodzeniem mechanizmu regulującego pragnienie w podwzgórzu¹².

Konsekwencje patofizjologiczne

Niezależnie od typu moczówki prostej, wspólną cechą wszystkich rodzajów zespołu wielomocz-wielopicie jest niezdolność do maksymalnego zagęszczenia moczu, co prowadzi do diurezy wodnej¹⁴. Brak wazopresyny zapobiega reabsorpcji wody, a osmolalność krwi wzrasta¹⁵. Wraz ze wzrostem osmolalności, osmoreceptory w podwzgórzu wykrywają tę zmianę i stymulują pragnienie¹⁵. Wraz ze wzmożonym pragnieniem, osoba doświadcza teraz cyklu polidypsji i poliurii¹⁵.

Głównym powikłaniem zaburzeń wazopresyny jest odwodnienie, które następuje, gdy organizm traci zbyt dużo płynu i elektrolitów, aby funkcjonować zgodnie z przeznaczeniem¹⁶. Zaburzenie funkcji sygnalizacji wazopresyny oraz upośledzone funkcjonowanie systemów współprądowego zagęszczania i wymiany w moczówce prostej prowadzi do znacznej utraty zdolności nerek do zagęszczania moczu¹⁷.