Mechanizmy oporności nerek na wazopressynę – patogeneza typu nerkopochodnego

Moczówka prosta nerkopochodna, obecnie określana jako oporność na argininę wazopresynę (AVP-R), stanowi grupę zaburzeń charakteryzujących się niezdolnością nerek do prawidłowej odpowiedzi na wazopressynę, pomimo obecności odpowiednich poziomów tego hormonu w organizmie¹. W przeciwieństwie do typu centralnego, w którym problem leży w niedoborze wazopresyny, tutaj hormon jest produkowany w normalnych ilościach, ale nerki nie potrafią na niego odpowiedzieć².

Genetyczne podstawy oporności na wazopressynę

Najczęstszą przyczyną wrodzonej moczówki prostej nerkopochodnej są mutacje w genie AVPR2 zlokalizowanym na chromosomie X, które odpowiadają za około 90% przypadków dziedzicznych postaci tego schorzenia³. Gen AVPR2 koduje receptor V2 dla wazopresyny, który jest typowym receptorem sprzężonym z białkami G charakteryzującym się siedmioma domenami transbłonowymi³.

Według Human Gene Mutation Database, do września 2017 roku zidentyfikowano 274 mutacje genu AVPR2 klasyfikowane jako „utrata funkcji”³. Mutacje te można podzielić na kilka kategorii funkcjonalnych. Mutacje klasy II, które są najczęstsze, to mutacje missense lub insercje/delecje produkujące pełnowymiarowe, ale nieprawidłowo sfałdowane białka³. Te defektywne receptory są głównie zatrzymywane w siateczce śródplazmatycznej przez mechanizmy kontroli jakości i przeznaczone do degradacji przez proteasom³.

Defekty akwaporyny-2

Około 10% pacjentów z moczówką prostą nerkopochodną cierpi na autosomalną postać tego schorzenia spowodowaną mutacjami w genie AQP2³. Gen AQP2 znajduje się na chromosomie 12q13 i koduje białko akwaporyny-2 składające się z 271 aminokwasów³. Jest to białko transbłonowe typu IV-A charakteryzujące się sześcioma domenami transbłonowymi połączonymi pięcioma pętlami oraz wewnątrzkomórkowymi końcami N i C³.

Dotychczas opisano 65 mutacji genu AQP2 jako przyczynowych dla autosomalnej moczówki prostej nerkopochodnej, z których większość wykazuje recesywny typ dziedziczenia³. Podobnie jak w przypadku inaktywujących mutacji AVPR2, mutacje dotyczące AQP2 mogą wpływać na prawidłową syntezę, przetwarzanie lub lokalizację w błonie plazmatycznej produktu genowego³. Zapobiega to antydiuretycznemu działaniu wazopresyny w głównych komórkach kanalika zbiorczego³.

Mechanizmy molekularne oporności

Oporność kanalika zbiorczego na działanie wazopresyny wynika z nieprawidłowości w kilku skomplikowanych etapach, które pośredniczą w zwiększeniu przewodnictwa hydraulicznego głównych komórek w odpowiedzi na hormon⁴. W prawidłowych warunkach wazopresyna wiąże się z receptorami V2 na błonie podstawno-bocznej głównych komórek kanalików zbiorczych, inicjując kaskadę sygnalizacyjną prowadzącą do zwiększenia przepuszczalności wodnej⁵.

W moczówce prostej nerkopochodnej nerki nie potrafią odpowiedzieć na wazopressynę z powodu mutacji w receptorze V2 lub defektów w dalszych szlakach sygnałowych⁵. Ta upośledzona odpowiedź uniemożliwia prawidłową reabsorpcję wody, prowadząc do utrzymującej się poliurii i odwodnienia⁵.

Brak odpowiedzi na wazopressynę wynika z zahamowania cyklazy adenylanowej i następowego zmniejszenia tworzenia cAMP⁶. cAMP służy jako drugi przekaźnik dla kinazy białkowej A i ułatwia fuzję pęcherzyków magazynujących akwaporyny ze ścianą komórkową po stronie światła, co z kolei pozwala kanałom zbiorczym stać się przepuszczalnymi i reabsorbować wodę⁶.

Nabyte formy oporności na wazopressynę

Oprócz form wrodzonych, moczówka prosta nerkopochodna może być również nabyta. Główne przyczyny nabytej moczówki prostej nerkopochodnej, które wywołują objawy kliniczne u dorosłych, to zatrucie litem i wysoki poziom wapnia we krwi¹. Około 80% spożywanego litu wpływa na kanaliki bliższe, wchodząc do komórek kanalików zbiorczych przez kanały sodowe, gromadząc się i zakłócając normalną odpowiedź na hormon antydiuretyczny w mechanizmie, który nie jest jeszcze w pełni poznany¹.

Lit zmniejsza antydiuretyczny efekt wazopresyny zarówno po krótko-, jak i długotrwałym leczeniu⁷. Mechanizmy, przez które chroniczna terapia litem może zmniejszyć antydiuretyczny efekt wazopresyny, obejmują zwiększenie produkcji prostaglandyny E2 (PGE2), która zmniejsza indukowaną przez wazopressynę syntezę cAMP⁷.

Wpływ zaburzeń elektrolitowych

Hipokaliemia (niski poziom potasu w surowicy) to częste zaburzenie elektrolitowe, które może powodować defekt w zdolności zagęszczania moczu, czyli moczówkę prostą nerkopochodną⁸. Deprywacja potasu prowadzi do autofagicznej degradacji białek, w szczególności akwaporyny-2, co jest wczesnym zdarzeniem w moczówce prostej nerkopochodnej wywołanej hipokalemią⁸.

Deprywacja potasu powoduje, że akwaporyna-2 w komórkach wewnętrznego rdzenia kanalików zbiorczych jest sekwestrowana w autofagosomach/autolizosomach jako wczesne zdarzenie następujące po deprywacji potasu⁸. Dane wskazują, że deprywacja potasu prowadzi do autofagicznej degradacji specyficznego podzbioru białek komórkowych, w tym akwaporyny-2⁸.

Różnicowanie funkcjonalne mutacji

Większość pacjentów z moczówką prostą nerkopochodną sprzężoną z chromosomem X wykazuje niewielki lub żaden wzrost osmolalności moczu w odpowiedzi na testy deprywacji płynów lub duże dawki wazopresyny lub desmopresyny³. Interesujące jest to, że w większości mutacji AQP2 powodujących autosomalną dominującą moczówkę prostą nerkopochodną, mutanty AQP2 zachowują resztkowy transport do błony wierzchołkowej w odpowiedzi na wazopressynę, co skutkuje mniej nasilonym defektem zagęszczania (częściowa moczówka prosta nerkopochodna)³.

Receptor AVPR2 może być również dotknięty mutacjami „zysku funkcji”³. Te zmutowane receptory mają zwiększone powinowactwo wiązania do wazopresyny lub są konstytutywnie aktywowane, powodując nerkopochodny zespół niewłaściwej antydiurezy³.

Konsekwencje patofizjologiczne

W moczówce prostej nerkopochodnej wszystkie funkcje filtracyjne nerki i wydalanie substancji rozpuszczonych są prawidłowe, ale mocz jest hipotoniczny i występuje charakterystyczna oporność na antydiuretyczne działanie endogennej wazopresyny⁹. Nieprawidłowości w rdzeniowym gradiencie osmotycznym, kierowanym przez hormon antydiuretyczny oraz zahamowanie działania tego hormonu na kanaliki nerkowe, są mechanizmami, przez które rozwija się moczówka prosta nerkopochodna⁹.

Zaburzenie funkcji sygnalizacji wazopresyny oraz upośledzone funkcjonowanie systemów współprądowego zagęszczania i wymiany prowadzą do znacznej utraty zdolności nerek do zagęszczania moczu⁵. To z kolei skutkuje charakterystycznym obrazem klinicznym obejmującym poliurię, polidypsję i ryzyko ciężkiego odwodnienia oraz zaburzeń elektrolitowych.