Insulinooporność i dysfunkcja komórek beta w cukrzycy typu 2

Patogeneza cukrzycy typu 2 charakteryzuje się dwoma głównymi nieprawidłowościami związanymi z insuliną: insulinoopornością i dysfunkcją komórek beta¹. Te dwa procesy współdziałają ze sobą, tworząc błędne koło sprzężenia zwrotnego między działaniem insuliny a jej wydzielaniem, prowadząc do hiperglikemii². Cukrzyca typu 2 ma wieloczynnikową etiologię, będącą kombinacją czynników genetycznych i środowiskowych².

Główne patomechanizmy, w których rozwija się cukrzyca typu 2, to defekt produkcji insuliny i insulinooporność w tkankach obwodowych². Dysfunkcja komórek beta trzustki powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny, co skutkuje niemożnością utrzymania fizjologicznych poziomów glukozy, podczas gdy insulinooporność promuje produkcję glukozy w wątrobie i zmniejsza wychwyt glukozy w mięśniach, wątrobie i tkance tłuszczowej².

Mechanizmy insulinooporności

Insulinooporność wynika z zakłócenia różnych szlaków komórkowych, które prowadzą do zmniejszonej odpowiedzi lub wrażliwości komórek w tkankach obwodowych, szczególnie w mięśniach, wątrobie i tkance tłuszczowej na insulinę¹. W insulinooporności występują defekty w szlakach sygnalizacyjnych prowadzące do zmniejszonej fosforylacji tyrozynowej receptora insuliny i białek IRS³.

Insulinooporność charakteryzuje się niemożnością normalnej insuliny plazmatycznej wywierania efektów obniżających glukozę w stanie poposiłkowym⁴. W konsekwencji zwiększona produkcja glukozy wątrobowej, zwiększona lipoliza i upośledzony wychwyt glukozy obwodowej prowadzą do hiperglikemii⁴. Insulinooporność powoduje niepowodzenie w hamowaniu endogennej produkcji glukozy w wątrobie, co przyczynia się do wysokich poziomów glukozy na czczo⁵.

Rola tkanki tłuszczowej i adipokin

Otyłość przyczynia się do nieprawidłowości metabolicznych cukrzycy i do insulinooporności⁶. Ryzyko cukrzycy zwiększa się wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała. Otyłość centralna niesie większe ryzyko niż obwodowe złogi tłuszczowe⁵. Poziomy wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) są odwrotnie związane z wrażliwością na insulinę⁵.

Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych przeciąża wewnątrzkomórkowe szlaki utleniania kwasów tłuszczowych, prowadząc do gromadzenia diacyloglicerolu (DAG), który osłabia szlak sygnalizacyjny insuliny poprzez fosforylację serynową receptorów insuliny⁵. Tkanka tłuszczowa działa jako narząd endokrynny uwalniający hormony zwane adipokinami, które obejmują adipokiny prohiperglikemiczne i antyhiperglikemiczne (leptynę i adiponektynę)⁵.

Poziomy adiponektyny są zmniejszone w otyłości, co przyczynia się do insulinooporności⁵. W warunkach otyłości adipocyty uwalniają cytokiny (adipokiny), które również przyczyniają się do insulinooporności⁷. Dodatkowo wewnątrzkomórkowe trójglicerydy i wolne kwasy tłuszczowe hamują sygnalizację insuliny, dodatkowo nasilając insulinooporność⁷.

Dysfunkcja komórek beta trzustki

Tradycyjnie dysfunkcja komórek beta była przypisywana utracie masy komórek beta z powodu wyczerpania komórek beta w stanie przedłużonych podwyższeń metabolizmu glukozy i wydzielania insuliny, a także apoptozie komórek beta spowodowanej glukotoksycznością i lipotoksycznością⁸. Jednak sugeruje się, że upośledzona funkcja komórek beta może być wynikiem bardziej złożonych mechanizmów i interakcji⁸.

Jednym z proponowanych mechanizmów jest dedyferencjacja komórek beta, proces definiowany jako utrata czynników transkrypcyjnych definiujących komórki beta⁸. Taka utrata tożsamości komórki beta może występować w wyniku glukotoksyczności⁸. Innym mechanizmem jest transdyferencjacja komórek beta, która jest procesem konwersji jednego typu komórki w pełni zróżnicowanej w inny⁸.

Komórki beta trzustki początkowo reagują na insulinooporność poprzez zwiększenie produkcji insuliny⁹. Jednak z czasem komórki beta nie są w stanie utrzymać tej nadmiernej produkcji insuliny, prowadząc do wypalenia komórek beta i względnego niedoboru insuliny⁹. We wczesnych stadiach insulinooporności masa komórek beta zwiększa się, podnosząc produkcję insuliny w celu kompensacji niewrażliwości na insulinę¹⁰.

Glukotoksyczność i lipotoksyczność

Przewlekła hiperglikemia może powodować glukotoksyczność, która promuje rozwój i progresję cukrzycy typu 2⁸. Podwyższone poziomy NADH i reaktywnych form tlenu (ROS), które są obecne w przewlekłej hiperglikemii, były związane z dysfunkcją komórek beta⁸. Mechanizmy, które promują dysfunkcję komórek beta to nadmiar FFA osłabiający uwalnianie insuliny i naruszający funkcję komórek beta (lipotoksyczność) oraz przewlekła hiperglikemia (glukotoksyczność)¹¹.

Spadek funkcji komórek beta wydaje się obejmować przewlekłą hiperglikemię (glukotoksyczność), przewlekłe narażenie na niezestryfikowane kwasy tłuszczowe (lipotoksyczność), stres oksydacyjny, stan zapalny i tworzenie amyloidu¹². Lipotoksyczność – FFA hamują funkcję GLUT2 na komórkach beta, zmniejszając import glukozy¹³. Komórki beta nie rozpoznają wysokiej glukozy we krwi, co zmniejsza wydzielanie insuliny¹³.

Procesy zapalne w insulinooporności

Cytokiny prozapalne są wydzielane w odpowiedzi na nadmiar składników odżywczych, takich jak wolne kwasy tłuszczowe i glukoza¹¹. Interleukina IL-1 mediuje wydzielanie cytokin prozapalnych z makrofagów, komórek wysp i innych komórek¹¹. Metabolity przewlekłego przeżywienia, takie jak wysoka glukoza i niezestryfikowane kwasy tłuszczowe (NEFA), interferują z aktywacją receptora insuliny i jego kolejnych szlaków IRS-1/PI3K/Akt2, prowadząc do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i ektopowego odkładania lipidów w wątrobie i mięśniach¹⁴.

Stan zapalny, ektopowe odkładanie lipidów, stres siateczki śródplazmatycznej (ERS) i stres oksydacyjny są zaangażowane w początek i progresję cukrzycy typu 2 poprzez upośledzenie wrażliwości na insulinę i/lub dysfunkcję komórek beta¹⁴. Wiele z patofizjologii i szlaków sygnalizacyjnych zaangażowanych w ten proces jest również wspólnych dla rozwoju powikłań związanych z zespołem dysfunkcji metabolicznej¹⁵.

Zespół metaboliczny jako czynnik ryzyka

Zespół metaboliczny jest znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2⁹. Charakteryzuje się konstelacją objawów obejmujących otyłość brzuszną, hiperglikemię, nadciśnienie tętnicze i dyslipidemię⁹. Cukrzyca typu 2 często towarzyszy innym składnikom zespołu dysfunkcji metabolicznej, takim jak preotyłość/otyłość, stłuszczenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną, dyslipidemia, które zwykle występują przed nią i są uważane za choroby poprzedzające cukrzycę typu 2¹⁶.

Przewlekły nadmiar paliwa to pierwotne zdarzenie patogenne, które napędza rozwój cukrzycy typu 2 u osób podatnych genetycznie i epigenetycznie¹⁷. Następujące defekty metaboliczne są kluczowe dla rozwoju cukrzycy typu 2: niemożność kompensacji nadmiaru paliwa przez komórki beta wysp; zwiększone wydzielanie glukagonu i zmniejszona odpowiedź inkretynowa; upośledzona ekspansja podskórnej tkanki tłuszczowej, hipoadiponektynemia i stan zapalny tkanki tłuszczowej; zwiększona endogenna produkcja glukozy; oraz rozwój obwodowej insulinooporności¹⁷.

Progresja choroby i adaptacja komórek beta

We wczesnych stadiach występuje kompensacyjna hiperfunkcja komórek beta i hiperinsulinemia, ale później komórki beta nie mogą się zaadaptować i prowadzą do przewlekłej hiperglikemii powodującej powikłania⁶. Gdy cukrzyca typu 2 stała się jawna, osoba utraciła około połowy swoich komórek beta¹⁰. Z przedłużającą się cukrzycą może wystąpić atrofia trzustki¹⁸.

Przyczyny insulinooporności związanej z wiekiem obserwowanej w otyłości i w cukrzycy typu 2 są niepewne¹⁰. Skutki wewnątrzkomórkowego metabolizmu lipidów i produkcji ATP w komórkach wątroby i mięśni mogą przyczyniać się do insulinooporności¹⁰. Masa komórek beta zmniejsza się wraz z wiekiem, więc osoby predysponowane do insulinooporności mogą rozwinąć cukrzycę typu 2 wraz z wiekiem¹³.

Nowe kierunki badań i terapie

Ostatnie badania wskazują na nowe mechanizmy insulinooporności. W badaniu u młodzieży stwierdzono, że u nastolatków z insulinoopornością insulina nie była w stanie zahamować rozpadu tłuszczu, głównie dlatego, że insulina nie aktywowała głównego enzymu regulującego rozpad tłuszczu w tkance tłuszczowej¹⁹. W rezultacie nadmiar kwasów tłuszczowych nadal przepływał do innych tkanek, co może pomóc wyjaśnić, dlaczego niektórzy nastolatkowie z otyłością rozwijają cukrzycę typu 2¹⁹.

Przyszłe leki, które celują w ten szlak i blokują wydzielanie tłuszczu z wątroby, mogłyby potencjalnie zapobiec rozwojowi cukrzycy typu 2 u nastolatków z insulinoopornością²⁰. Zespół ma nadzieję, że ich identyfikacja tego zmienionego mechanizmu może pomóc badaczom lepiej zrozumieć, jak terapeutycznie interweniować²¹.