Zaburzenia naczyniowe i hemostatyczne w patogenezie dengi

Charakterystyka zaburzeń naczyniowych w ciężkiej dengue

Znakiem rozpoznawczym ciężkiej dengi jest przejściowe zaburzenie integralności śródbłonka wyścielającego wewnętrzną stronę naczyń krwionośnych oraz zmiany w kaskadzie krzepnięcia, prowadzące do wstrząsu i ciężkich objawów krwotocznych¹. Zwiększona przepuszczalność naczyniowa w ciężkiej dengue skutkuje zmniejszoną objętością krążącego osocza, hemokoncentracją oraz wysiękami opłucnowymi i otrzewnowymi, które prowadzą do ciężkiego, zagrażającego życiu wstrząsu².

Kluczową cechą ciężkiej dengi jest przeciek osocza³. Przeciek osocza jest spowodowany zwiększoną przepuszczalnością kapilarną i może manifestować się jako hemokoncentracja, a także wysięk opłucnowy i wodobrzusze³. U pacjentów sklasyfikowanych jako mających DHF i DSS nie występuje uogólniony obrzęk; zamiast tego selektywny przeciek osocza ma tendencję do występowania w jamach opłucnowej i brzusznej⁴.

Rola białka NS1 w zaburzeniach naczyniowych

Białko NS1 wirusa dengi zostało zidentyfikowane jako główny czynnik powodujący zaburzenie integralności monowarstwy komórek śródbłonkowych, gdyż białko to ma bezpośrednie działanie na śródbłonek naczyniowy⁵. W eksperymentach na modelach myszy zaobserwowano, że przepuszczalność śródbłonka była zwiększana przez NS1 wirusa dengi w sposób zależny od dawki⁵. Co więcej, przepuszczalność śródbłonka wracała do normy po podaniu przeciwciał anty-NS1⁵.

NS1 indukuje również uwalnianie proteoglikanów siarczanu heparyny, co prowadzi do zaburzenia warstwy glikokaliksu śródbłonka w ludzkich komórkach śródbłonka naczyń płucnych i skutkuje utratą kwasu sjalowego z powierzchni komórek⁵. Wszystkie te czynniki przyczyniają się do zwiększenia przepuszczalności naczyniowej poprzez bezpośrednie działanie antygenu NS1⁶.

Struktura i funkcja bariery śródbłonkowej

Homeostaza bariery śródbłonkowej jest utrzymywana głównie przez dwie struktury: warstwę glikokaliksu śródbłonka (EGL) – sieć błonowych glikozaminoglikanów i proteoglikanów pokrywających śródbłonek od strony światła naczynia oraz kompleks połączeń międzykomórkowych (IJC), składający się głównie z białek połączeń ścisłych i przylegających⁷.

Zaburzenie któregokolwiek z tych dwóch głównych komponentów w warunkach patologicznych prowadzi do zwiększonych reakcji zapalnych z patologicznymi konsekwencjami obejmującymi dysfunkcję bariery i zaburzenia naczyniowe, które skutkują nadmiernym przesączaniem płynów i białek do tkanek, hipotensją, wstrząsem, a czasami śmiercią⁸.

Mechanizmy zaburzeń krzepnięcia

Specyficzny mechanizm leżący u podstaw nieprawidłowości krzepnięcia związanych z dengą pozostaje niejasny⁹. Białko NS1 może wiązać się zarówno z trombiną, jak i protrombiną. Podczas gdy wiązanie z trombiną nie ma wpływu, hamuje aktywację protrombiny⁹. NS1 mediuje również aktywację plazminogenu poprzez przeciwciała krzyżowo-reaktywne z plazminogenem, tym samym wzmacniając aktywność fibrynolityczną i krwawienie⁹.

Uszkodzenie hepatocytów wywołane przez wirusa dengi również przyczynia się do koagulopatii poprzez zmniejszoną syntezę czynników krzepnięcia i może przynajmniej częściowo wyjaśniać wydłużenie zarówno aPTT, jak i PT⁹. Postuluje się również, że nierównowaga między krzepnięciem a fibrynolizą powoduje powikłania krwotoczne w DHF i DSS⁹.

Burza cytokinowa i jej wpływ na naczynia

Termin „burza cytokinowa” odnosi się do przesadnej i niezrównoważonej produkcji cytokin i chemokin, które wywierają wiele funkcji efektorowych, w tym odpowiedź przeciwwirusową i zapalenie⁷. Podczas zakażenia wirusem dengi większość komórek immunologicznych, w tym monocyty, makrofagi, komórki NK, niezmienne komórki zabójcze (iNKT) oraz specyficzne dla wirusa dengi komórki CD4 i CD8 T, wydzielają ogromne ilości TNF-α, które przyczyniają się do zapalenia i zwiększonej przepuszczalności naczyniowej¹⁰.

Uwalnianie ziarnistości cytotoksycznych i cytokin przez komórki NK może również przyczyniać się do burzy cytokinowej, a uszkodzenie tkanek związane z eliminacją infekcji może nasilać środowisko prozapalne⁸. Kilka cytokin i chemokin jest wydzielanych przez ludzkie komórki śródbłonkowe w odpowiedzi na przeciwciała anty-NS1 wirusa dengi¹¹.

Aktywacja i dysfunkcja płytek krwi

Rozpuszczalne NS1 (sNS1) z wirusa dengi może działać jako potencjalny wzorzec molekularny związany z patogenem (PAMP), który na komórkach immunologicznych i płytkach oddziałuje z receptorem Toll-like 4 (TLR4), skutkując produkcją cytokin prozapalnych oraz aktywacją ludzkich płytek krwi, co prowadzi do ich agregacji i zwiększonej adhezji do komórek śródbłonkowych wyścielających naczynia krwionośne¹².

Aktywowane płytki krwi i zewnątrzkomórkowe pęcherzyki (EVs) uwalniane przez płytki aktywowane przez wirusa dengi mogą zwiększać przepuszczalność naczyniową¹³. Aktywowane i apoptotyczne płytki są następnie usuwane z organizmu na kilka sposobów¹⁴.

Rola neutrofilów i komórek tucznych

Neutrofile są gęsto wypełnione potężnymi przeciwdrobnoustrojowymi ziarnistościami wydzielniczymi, a stymulacja tych komórek immunologicznych wirusem dengi może powodować degranulację i tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs); były one związane ze zwiększoną przepuszczalnością naczyniową¹³.

Podobnie jak neutrofile, wirus dengi stymuluje komórki tuczne, a po aktywacji ulegają degranulacji i uwalniają mediatory, takie jak chymaza i tryptaza; oba enzymy wykazano, że indukują przepuszczalność naczyniową in vitro i in vivo¹³. Mechanistycznie autorzy badania hipotezują, że tryptaza indukuje zwiększoną przepuszczalność naczyniową i przeciek poprzez zmniejszenie ekspresji molekuły adhezji komórkowej CD31 na komórkach śródbłonkowych, skutkując utratą połączeń ścisłych¹⁵.

Konsekwencje kliniczne zaburzeń naczyniowo-hemostatycznych

Wysokie obciążenie wirusowe we krwi, tropizm wirusowy dla komórek śródbłonkowych i dysfunkcja płytek z powodu ciężkiej małopłytkowości przyczyniają się do zwiększonej podatności kapilar na pęknięcie, prowadząc do rozwoju DHF¹⁶. Objawy kliniczne DHF obejmują wybroczyny, łatwe siniaczenie i krwawienie z błon śluzowych przewodu pokarmowego¹⁶.

Ostatecznie te wysokie poziomy czynników rozpuszczalnych, z których wiele pozostaje jeszcze do zidentyfikowania, indukują zmiany w komórkach śródbłonkowych prowadzące do koagulopatii i przecieku osocza charakterystycznego dla DSS¹⁷. Zrozumienie mechanizmu leżącego u podstaw rozwoju wstrząsu jest kluczowe dla opracowania nowych strategii poprawy zarządzania pacjentem⁴.