Mechanizmy molekularne zakażenia HCV prowadzące do rozwoju krioglobulinemii

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) stanowi główną przyczynę krioglobulinemii mieszanej, odpowiadając za 70-90% wszystkich przypadków tego schorzenia1. Mechanizmy patogenetyczne związane z HCV są szczególnie złożone i obejmują zarówno bezpośrednie działanie wirusa na komórki układu immunologicznego, jak i długotrwałe konsekwencje przewlekłego zakażenia.

Mechanizm zakażenia limfocytów B przez HCV

Obecnie uważa się, że HCV zakażając hepatocyty jednocześnie infekuje limfocyty B ze względu na wspólną ekspresję receptorów CD812. Limfocyty przewlekle stymulowane przez HCV są skłonne do szerokiej produkcji autoprzeciwciał związanej z indukowanym przez HCV obniżeniem progu aktywacji komórkowej2. To sprzyja rozwojowi wielu manifestacji immunologicznych związanych z zakażeniem HCV, które są różnie łączone w obrazy kliniczne określane zbiorczo jako „zespół HCV”2.

Szczególnie istotna jest interakcja między białkiem E2 HCV a cząsteczką CD81, która jest dość powszechną tetraspaniną obecną na powierzchni limfocytów B3. Konsekwencją może być silna i utrzymująca się poliklonalna stymulacja kompartmentu limfocytów B3. Można przyjąć hipotezę, że podczas przewlekłego zakażenia HCV kilka czynników, w tym interakcja między białkiem E2 HCV a cząsteczką CD81, wysoka zmienność wirusowa i utrzymująca się infekcja zarówno komórek wątrobowych, jak i limfatycznych, może sprzyjać utrzymującej się i silnej aktywacji limfocytów B3.

Przewlekła stymulacja i proliferacja limfocytów B

Przewlekła stymulacja układu limfatycznego wywierana przez epitopy wirusowe, produkcję autoantygenu i mechanizm mimikry molekularnej została zasugerowana przez obecność u pacjentów HCV-dodatnich przeciwciał anty-GOR, które są przeciwciałami krzyżowo-reaktywnymi skierowanymi zarówno przeciwko rdzeniu HCV, jak i antygenu jądrowemu o nazwie GOR3. Następująca ekspansja limfocytów B jest odpowiedzialna za produkcję autoprzeciwciał, w tym krioglobulin3.

Zakłada się, że HCV zakażając krążące limfocyty B stymuluje je początkowo do syntezy poliklonalnego czynnika reumatoidalnego IgM. Jednak nieznane czynniki indukują przejście do nieprawidłowej proliferacji pojedynczego klonu limfocytów B, który produkuje monoklonalny czynnik reumatoidalny IgM-K, prowadząc do krioglobulinemii mieszanej typu II4.

Istotne: Białka i cząsteczki replikacyjne związane z HCV zostały wykryte na limfocytach obwodowych, co potwierdza, że wirus ma zdolność do bezpośredniego zakażania komórek układu immunologicznego, nie ograniczając się tylko do hepatocytów.

Tworzenie kompleksów immunologicznych zawierających HCV

Pod wpływem przewlekłego zakażenia HCV syntetyzowane są oligo- lub monoklonalne IgM o aktywności reumatoidalnej, co sprzyja pojawieniu się w krążeniu kompleksów immunologicznych (utworzonych przez HCV, poliklonalne przeciwciała anty-HCV IgG i samo monoklonalne IgM), które są krytyczne dla odkładania się w tkankach, zwłaszcza nerkach, ze względu na szczególne powinowactwo monoklonalnego IgM do fibronektyny i innych składników mezangium5.

Scenariusz patogenetyczny choroby jest zdominowany przez przewlekłą stymulację przez zakażenie HCV, podtrzymującą syntezę czynnika reumatoidalnego IgM i w konsekwencji kompleksów immunologicznych podatnych na kriodysprecypitację, nieprawidłową kinetykę i łatwe odkładanie się kompleksów immunologicznych zawierających HCV oraz subkliniczne, tlące się zaburzenie limfoproliferacyjne5.

Mechanizmy ucieczki przed eliminacją wirusa

Kilka przypadków utrzymującego się zapalenia naczyń pomimo eliminacji wirusa wskazuje, że klony limfocytów B utrzymują się pomimo usunięcia antygenu6. Zaobserwowano również, że poziomy czynnika aktywującego limfocyty B (BAFF) wzrastają pomimo zakończenia leczenia przeciwwirusowego u pacjentów z HCV, prowadząc do nawrotów6.

Zależna od HCV translokacja genowa zdolna do ochrony komórek przed apoptozą podtrzymuje oligoklonalną monotopową proliferację limfoproliferacyjną, która występuje w mieszanej krioglobulinemii2. Interesujące jest to, że translokacja wraz z aktywacją Bcl-2 została wykazana w limfocytach B wielu krioglobulinemii związanych z HCV4.

Rola białek wirusowych w uszkodzeniu narządów

W chorobie związanej z HCV białka związane z HCV prawdopodobnie odgrywają bezpośrednią rolę w patogenezie i są obecne w uszkodzonej skórze, naczyniach krwionośnych i nerkach7. Krioglobulinowe immunoglobuliny wiążą białka rdzenia wirusowego, prowadząc do ich wytrącania8. Te kompleksy immunologiczne prowadzą do uszkodzenia naczyniowego, które z kolei skutkuje częstą plamica, objawami stawowymi i ogólnym osłabieniem doświadczanym przez większość pacjentów8.

Mechanizm molekularny: Receptor dla domeny kululowej C1q (gC1q-R) bezpośrednio oddziałuje z białkiem rdzenia HCV, zmieniając tym samym odporność komórek T i B gospodarza. Wyższe poziomy rozpuszczalnego gC1q-R odzwierciedlają wyższą ekspresję specyficznego mRNA przez jednojądrzaste komórki krwi pacjentów z krioglobulinemią mieszaną.

Ryzyko transformacji nowotworowej

Około 30-50% pacjentów z krioglobulinemią typu II ostatecznie rozwija chłoniaka nieziarniczego4. Mieszana krioglobulinemia, zespoły nerkowe, zaburzenia limfoproliferacyjne, zespół Sjögrena, skórna porfiria późna i neuropatie są wszystkie silnie związane z zakażeniem HCV4. Monoklonalne krioglobuliny w typie II mogą być używane jako marker do przewidywania rozwoju chłoniaków i wrzodziejąco-martwiczego zapalenia naczyń w innych zaburzeniach4.

Mieszana krioglobulinemia może być uważana za łagodną, indolentną, łagodną chorobę limfoproliferacyjną odzwierciedlającą zależną od antygenu klonalną ekspansję limfocytów B z potencjalną ewolucją w kierunku fenotypu złośliwego9. Związane z HCV złośliwe chłoniaki nieziarnicze mogą odpowiednio wywodzić się z łagodnej limfoproliferacji, takiej jak mieszana krioglobulinemia, i zwykle występują jako chłoniaki o niskim stopniu złośliwości/indolentne, ale z czasem ich fenotypy mogą stać się bardziej agresywne9.

Konsekwencje terapeutyczne

Zrozumienie roli HCV w patogenezie krioglobulinemii ma istotne znaczenie kliniczne. Mechanizm odpowiedzi immunologicznej w takim zapaleniu naczyń krioglobulinemicznym może obejmować upośledzone usuwanie krioglobulin z przeszłej infekcji lub utrzymujące się nieaktywne antygeny HCV1. To wyjaśnia, dlaczego u niektórych pacjentów objawy krioglobulinemii mogą utrzymywać się nawet po skutecznym leczeniu przeciwwirusowym i uzyskaniu trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

Patogenetyczne znaczenie HCV w formowaniu, transporcie i usuwaniu z krążenia kompleksów immunologicznych podatnych na kriodysprecypitację w mieszanej krioglobulinemii było intensywnie badane w ostatnich latach2. Te badania dostarczyły podstaw naukowych dla stosowania terapii przeciwwirusowych jako metody leczenia krioglobulinemii związanej z HCV.

Pytania i odpowiedzi

Dlaczego nie wszyscy pacjenci z HCV rozwijają krioglobulinemię?

Tylko część pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV rozwija krioglobulinemię, co prawdopodobnie związane jest z czynnikami genetycznymi gospodarza, szczególnie genami odpowiedzi immunologicznej, które mogą odgrywać rolę w predyspozycji do rozwoju mieszanego zapalenia naczyń krioglobulinemicznego.

Czy krioglobulinemia może utrzymywać się po wyleczeniu HCV?

Tak, w literaturze opisano mniej niż 100 przypadków mieszanego zapalenia naczyń krioglobulinemicznego po uzyskaniu trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Mechanizm może obejmować upośledzone usuwanie krioglobulin lub utrzymujące się nieaktywne antygeny HCV.

Jakie jest ryzyko rozwoju chłoniaka u pacjentów z krioglobulinemią związaną z HCV?

Około 30-50% pacjentów z krioglobulinemią typu II związaną z HCV ostatecznie rozwija chłoniaka nieziarniczego. Monoklonalne krioglobuliny typu II mogą służyć jako marker przewidujący rozwój chłoniaka.

Jak białko E2 HCV wpływa na limfocyty B?

Białko otoczkowe E2 HCV wiąże się z receptorem CD81 na powierzchni limfocytów B, co prowadzi do silnej i utrzymującej się poliklonalnej stymulacji tych komórek, a następnie do produkcji autoprzeciwciał i krioglobulin.

Reklama
Reklama