Czynniki środowiskowe w patogenezie raka jelita grubego

Patogeneza raka jelita grubego jest wynikiem złożonego oddziaływania czynników genetycznych i środowiskowych¹. W etiologii raka jelita grubego zaangażowane są zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne¹. Kilka modyfikowalnych czynników ryzyka jest zaangażowanych w patogenezę raka jelita grubego, takich jak dieta, otyłość, siedzący tryb życia, palenie i umiarkowane do ciężkiego spożycie alkoholu¹.

Rozwój sporadycznego raka okrężnicy jest uważany za proces wpływany przez dietę, styl życia, czynniki środowiskowe i nabyte mutacje somatyczne². Związek między przewlekłym zapaleniem a pojawianiem się stanów neoplastycznych jest dobrze ugruntowanym paradygmatem w biologii nowotworów³. Przewlekłe stany zapalne, wywołane przez czynniki infekcyjne, dysregulację immunologiczną lub urazy środowiskowe, zwiększają znacząco ryzyko transformacji neoplastycznej³.

Wpływ diety na patogenezę raka jelita grubego

Spożycie niezdrowej żywności jest znaczącym czynnikiem w rozwoju raka jelita grubego¹. Ponadto dieta bogata w czerwone mięsa, przetworzone mięsa, nasycone tłuszcze zwierzęce, pikantne jedzenie, rafinowane węglowodany jest związana ze zwiększonym rozwojem raka jelita grubego¹. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (WHO-IARC) sklasyfikowała spożycie przetworzonego mięsa jako „rakotwórcze dla ludzi”⁴.

Kilka związków obecnych w czerwonym mięsie (żelazo hemowe) i/lub przetworzonym mięsie (azotany i azotyny), a także te powstające podczas gotowania, reagują z błoną śluzową jelita grubego i promują karcinogenezę⁴. Proces gotowania mięsa może włączać lub rozwijać mutageny i karcinogeny, które zostały wykazane jako wzmacniające karcinogenezę⁴.

Badacze z Harvard T.H. Chan School of Public Health zainicjowali badanie, aby sprawdzić, czy częste spożycie czerwonego i przetworzonego mięsa może pozostawiać specyficzny wzorzec uszkodzeń DNA, znany jako sygnatura mutacyjna, w guzach jelita grubego⁵. Sygnatury alkilujące to typ sygnatury mutacyjnej, która powstaje, gdy materiał genetyczny jest uszkadzany przez chemikalia tworzące zmiany w DNA, proces znany jako alkilacja⁶.

Ponadto związki N-nitrozo (NOC) uzyskane przez interakcję między tlenkami azotu lub azotynami z aminami wtórnymi i N-alkilamidami mają właściwości rakotwórcze w raku jelita grubego⁴. Zmniejszone spożycie niewchłanialnego włókna roślinnego prowadzi do zmniejszonej objętości stolca i zmienia skład mikrobioty jelitowej⁷. Ta alteracja powoduje zwiększoną syntezę potencjalnie toksycznych produktów ubocznych oksydacyjnych z metabolizmu bakteryjnego⁷.

Otyłość jako czynnik ryzyka

Podwyższona masa ciała związana z siedzącym trybem życia odgrywa ważną rolę w patogenezie raka jelita grubego⁴. Wzrastające dowody wskazują na związek między otyłością a zwiększonym ryzykiem raka okrężnicy⁸. Otyłość przyczynia się do występowania różnych nowotworów, w tym raka okrężnicy⁹.

Badacze zidentyfikowali nowy mechanizm molekularny wyjaśniający związek między otyłością a zwiększonym ryzykiem zapalenia okrężnicy, które jest głównym czynnikiem ryzyka w raku jelita grubego¹⁰. Zespół badawczy sugeruje po raz pierwszy, że hamowanie enzymu znanego jako rozpuszczalna hydrolaza epoksydowa, sEH, może znieść to ryzyko zapalenia okrężnicy indukowanego otyłością¹⁰.

Stwierdzono związek między insulinoopornością (IR), hiperinsulinemią a nowotworem oraz zmianami w ekspresji receptorów insuliny i systemu insulinowego czynnika wzrostu (IGF), w tym IGF-I, IGF-II¹¹. Dlatego poziom IGF-I w surowicy w górnej części zakresu normalnego był związany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu¹¹.

Rola mikrobioty jelitowej

Innym ważnym czynnikiem ryzyka raka jelita grubego może być uważane zaburzenie mikrobioty jelitowej¹¹. Dysbioza lub nierównowaga mikrobioty jelitowej może powodować przewlekłe zapalenie, które jest uznawane za jedną z głównych przyczyn raka jelita grubego¹¹. Korelacja między TMAO (trójetylaminą N-tlenkiem) a nowotworem jest realizowana przez zapalenie, stres oksydacyjny, uszkodzenie DNA i zakłócenie fałdowania białek⁴.

Proces peroksydacji lipidów prowadzi do powstania 4-hydroksononenalu (4-HNE), aktywnego związku, który upreguluje prostaglandynę E2, która jest bezpośrednio skorelowana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego¹¹. Podczas rozwoju nowotworu TNF-α jest zaangażowany w transformację komórkową, promocję, przeżycie, proliferację, inwazję, angiogenezę i przerzuty¹¹.

Palenie tytoniu i spożycie alkoholu

Palenie tytoniu i nadmierne spożycie alkoholu stanowią dodatkowe modyfikowalne czynniki ryzyka w patogenezie raka jelita grubego. Te czynniki mogą prowadzić do uszkodzeń DNA poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu i aldehydów, które mogą bezpośrednio oddziaływać z DNA i białkami naprawczymi. Alkohol może również wpływać na wchłanianie folianów, które są kluczowe dla syntezy i naprawy DNA.

Mechanizmy molekularne obejmują aktywację cytochromu P450, który metabolizuje alkohol do aldehydu octowego – związku o właściwościach mutagennych. Dodatkowo, przewlekłe spożycie alkoholu może prowadzić do zaburzeń w mikrobiomie jelitowym i zwiększonej przepuszczalności jelita, co sprzyja przewlekłemu zapaleniu.

Czynniki ochronne

Niektóre składniki diety mogą działać ochronnie przeciwko rozwojowi raka jelita grubego. Badanie na żywych zwierzętach (szczurach) po raz pierwszy potwierdziło potencjalny efekt ochronny, jaki flawonoidy w kakao mają przeciwko wystąpieniu raka okrężnicy¹². Badacze konkludują, że efekt ochronny kakao może zatrzymać szlaki sygnalizacyjne komórek zaangażowane w proliferację komórkową, a tym samym kolejną neoplazję i tworzenie guzów¹².

Zwierzęta karmione dietą bogatą w kakao wykazały wzrost apoptozy lub programowanej śmierci komórkowej jako mechanizm chemoprotekcji przeciwko rozwojowi karcinogenezy¹². Chociaż potrzebne są dalsze badania w celu określenia, które bioaktywne związki w kakao są odpowiedzialne za takie efekty, autorzy konkludują, że dieta bogata w kakao wydaje się zdolna do redukcji indukowanego stresu oksydacyjnego¹³.

Mechanizmy molekularne łączące czynniki środowiskowe z patogenezą

Czynniki środowiskowe wpływają na patogenezę raka jelita grubego poprzez różne mechanizmy molekularne. Stres oksydacyjny indukowany przez dietę i czynniki środowiskowe może prowadzić do uszkodzeń DNA i aktywacji szlaków prozapalnych. Przewlekłe zapalenie z kolei może aktywować czynniki transkrypcyjne takie jak NF-κB, które promują przeżycie komórek i angiogenezę.

W raku jelita grubego, stany takie jak zakorzenione nieswoiste zapalenie jelit i utrzymujące się zapalenie przewodu pokarmowego, często nasilane przez wzorce dietetyczne charakterystyczne dla diety zachodniej, wyróżniają się jako główne czynniki ryzyka³. Pacjenci zdiagnozowani z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna mają podwyższone ryzyko rozwoju raka jelita grubego¹¹.

Interakcje gen-środowisko

Badacze z Keck School of Medicine USC wykorzystali nową metodę statystyczną do określenia genetycznych podstaw związku między spożyciem czerwonego i przetworzonego mięsa a ryzykiem raka jelita grubego u prawie 70 000 osób¹⁴. Analiza wykazała, że osoby z powszechnym wariantem genu HAS2 występującym u 66% populacji miały 38% wyższe ryzyko raka jelita grubego, jeśli spożywały najwyższy poziom mięsa¹⁵.

Badacze stawiają hipotezę, że różne warianty SMAD7 mogą zwiększać ryzyko nowotworu poprzez zmianę sposobu, w jaki organizm przetwarza żelazo¹⁵. Gdy hepcydyna jest zaburzona, może to prowadzić do zwiększonej absorpcji żelaza, a nawet przeciążenia żelazem wewnątrz komórek¹⁵. Te odkrycia sugerują, że różne warianty genetyczne mogą nadawać różne ryzyko raka jelita grubego u osób spożywających czerwone mięso i podkreślają możliwe wyjaśnienia rozwoju choroby¹⁶.