Patogeneza schizofrenii dziecięcej

Schizofrenia dziecięca jest niezwykle rzadkim, ale bardzo poważnym zaburzeniem psychicznym, które rozwija się u dzieci w wieku 12 lat lub młodszych¹. Mechanizmy powstawania tego schorzenia są złożone i obejmują interakcję wielu czynników, co czyni je przedmiotem intensywnych badań naukowych. Patogeneza schizofrenii dziecięcej opiera się na teorii neurorozwojowej, która wskazuje na nieprawidłowości w rozwoju mózgu występujące już w okresie płodowym oraz wczesnym dzieciństwie².

Choroby o tak wczesnym początku charakteryzują się zazwyczaj bardziej wyraźnymi zmianami progresywnymi w mózgu oraz większym wpływem czynników genetycznych w porównaniu do form rozpoczynających się w późniejszym wieku². Schizofrenia dziecięca reprezentuje bardziej ciężką postać zaburzenia, z bardziej widocznymi zaburzeniami rozwoju przedpsychotycznego, nieprawidłowościami mózgu oraz czynnikami ryzyka genetycznego².

Teoria neurorozwojowa schizofrenii dziecięcej

Obecnie powszechnie przyjmowana jest teoria neurorozwojowa schizofrenii, która tłumaczy mechanizmy powstawania tego schorzenia². Jedna z wersji tej teorii koncentruje się na schizofrenii jako statycznym uszkodzeniu występującym podczas rozwoju mózgu płodowego, podczas gdy inne teorie argumentują, że schizofrenia powstaje w wyniku drugiego uderzenia w postaci nieprawidłowego rozwoju mózgu w okresie dojrzewania².

Teorie te zostały obecnie połączone i powszechnie rozumiane jest, że schizofrenia dziecięca to choroba wieloczynnikowa, charakteryzująca się wieloma elementami genetycznymi, z których każdy wnosi skromny stopień ryzyka i wchodzi w interakcję ze środowiskiem³. Szczególnie istotne jest nadmierne obcinanie synaptyczne i/lub eliminacja dendrytów podczas adolescencji, co prowadzi do nieprawidłowych połączeń neuronalnych².

Czynniki genetyczne w patogenezie

Predyspozycje genetyczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju schizofrenii dziecięcej¹. Krewni pierwszego stopnia pacjentów z wczesną postacią schizofrenii mają 5-20 razy wyższe ryzyko rozwoju tego schorzenia w porównaniu do populacji ogólnej⁴. Dzieci osób ze schizofrenią mają 8,2% szansy na rozwój tego zaburzenia, podczas gdy w populacji ogólnej ryzyko to wynosi zaledwie 0,86%⁵.

Istnieje znaczące pokrywanie się w genetyce schizofrenii o początku dziecięcym i dorosłym, jednak w przypadku schizofrenii dziecięcej występuje większa liczba rzadkich wariantów allelicznych⁶. Kilka genów zostało wskazanych u dzieci z diagnozą schizofrenii, w tym: neuregulina, dysbindyna, oksydaza D-aminokwasów, dehydrogenaza proliny, katechol-O-metylotransferaza oraz regulator sygnalizacji białek G⁶. Szczególnie ważny dla schizofrenii rozpoczynającej się w okresie dojrzewania jest gen katechol-O-metylotransferazy, który reguluje poziom dopaminy⁶ Zobacz więcej: Czynniki genetyczne w patogenezie schizofrenii dziecięcej.

Neurobiologiczne podstawy patogenezy

Badania neurobiologiczne ujawniają charakterystyczne zmiany w mózgu dzieci ze schizofrenią. Najbardziej spójnym odkryciem, podobnie jak u dorosłych ze schizofrenią, jest powiększenie komór bocznych⁴. Literatura naukowa przedstawia przekonującą historię dotyczącą deficytów istoty szarej u osób ze schizofrenią dziecięcą⁴.

Większość badań psychologicznych, farmakologicznych i neuroobrazowych schizofrenii dziecięcej sugeruje dysfunkcję kory przedczołowej i układu limbicznego⁷. Badania neuroobrazowe wykazują różnice między mózgami osób ze schizofrenią a mózgami osób zdrowych, choć przyczyna tych różnic nie jest w pełni poznana⁸. W schizofrenii dziecięcej wydaje się występować szybsza utrata istoty szarej mózgu podczas adolescencji⁸ Zobacz więcej: Zmiany neurobiologiczne w schizofrenii dziecięcej.

Rola neuroprzekaźników

Neuroprzekaźnikiem najsilniej związanym z patofizjologią schizofrenii jest dopamina⁷. Problemy z określonymi, naturalnie występującymi chemikaliami mózgowymi, w tym neuroprzekaźnikami zwanymi dopaminą i glutaminianem, mogą przyczyniać się do rozwoju schizofrenii⁹. Czynniki neurobiologiczne, takie jak nieprawidłowy rozwój mózgu oraz zaburzenia równowagi neuroprzekaźników wpływających na synapsy glutaminianergiczne, GABA-ergiczne i dopaminergiczne, również przyczyniają się do powstania schizofrenii dziecięcej¹⁰.

Wpływ czynników środowiskowych i zapalnych

Czynniki środowiskowe, w tym powikłania okołoporodowe oraz infekcje matki w okresie ciąży, mogą przyczyniać się do etiologii schizofrenii⁵. Infekcje różyczką lub grypą w okresie prenatalnym są związane ze schizofrenią o początku dziecięcym⁵. Nasilenie lub częstotliwość infekcji prenatalnych może również przyczyniać się do wcześniejszego wystąpienia objawów poprzez wrodzone malformacje mózgu, redukcję lub upośledzenie funkcji poznawczych oraz zaburzenia psychologiczne⁵.

Badania epidemiologiczne sugerują, że ryzyko schizofrenii wzrasta po prenatalnych infekcjach wirusowych matki, takich jak grypa, różyczka, odra i polio, a także po infekcjach bakteryjnych oraz infekcjach narządów płciowych i/lub rozrodczych¹¹. Jedna z hipotez sugeruje, że zwiększona ekspresja cytokin prozapalnych oraz innych mediatorów stanu zapalnego w przegrodach matczynych, płodowych i noworodkowych może zakłócać rozwój mózgu, zwiększając tym samym ryzyko długotrwałej dysfunkcji mózgu w późniejszym życiu¹¹.

Mechanizmy immunologiczne i zapalne

Aktywacja układu immunologicznego matki zakłóca prawidłowy rozwój mózgu płodu, potencjalnie powodując ponad 30% przypadków schizofrenii¹². Te infekcje wywołują odpowiedź immunologiczną matki, która obejmuje aktywację różnych szlaków cytokinowych, takich jak IL-1, IL-6, TNF i IFN¹². Podczas ogólnoustrojowego stanu zapalnego substancje takie jak autoprzeciwciała, cytokiny oraz określone podtypy limfocytów T zaangażowane w nadzór mózgowy mogą przekroczyć barierę krew-mózg¹³.

Stan zapalny może stymulować neurony obwodowe lub aktywować szlaki takie jak szlak tryptofan-kynurenina, co może wpływać na neuroprzekaźniki jak glutaminian, serotoninę i potencjalnie dopaminę¹³. Zbiorowe dowody sugerują, że infekcje, stan zapalny oraz nieprawidłowości układu immunologicznego mogą odgrywać etiologiczną rolę w schizofrenii¹³.

Współczesne odkrycia w patogenezie

Przełomowe badania genetyczne ujawniły, że ryzyko schizofrenii wzrasta, jeśli dana osoba dziedziczy określone warianty genu związanego z obcinaniem synaptycznym – eliminacją połączeń między neuronami¹⁴. Gen zwany składnikiem dopełniacza 4 (C4) odgrywa dobrze znaną rolę w układzie immunologicznym, ale obecnie wykazano, że odgrywa również kluczową rolę w rozwoju mózgu i ryzyku schizofrenii¹⁴.

Odkrycia te mogą pomóc wyjaśnić długotrwałą zagadkę, dlaczego mózgi osób ze schizofrenią mają tendencję do cieńszej kory mózgowej z mniejszą liczbą synaps niż osoby niezatknięte¹⁴. Nadmierne obcinanie synaptyczne podczas adolescencji i wczesnej dorosłości, spowodowane zwiększoną aktywnością dopełniacza (C4), może prowadzić do objawów poznawczych obserwowanych w schizofrenii¹⁴.

Znaczenie wczesnego rozpoznania patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenezy schizofrenii dziecięcej ma kluczowe znaczenie dla przyszłego ustalenia jej ważności diagnostycznej, wyodrębnienia znaczących podtypów lub alternatywnych diagnoz oraz znalezienia mechanizmów przyczynowych i nowych celów dla rozwoju leków³. Pozostaje jednak jasne, że schizofrenia, w tym schizofrenia dziecięca, nie ma wyraźnie definiowalnych markerów neuropatologicznych³.

Powtarzające się lub przedłużające się epizody psychotyczne mają szkodliwe skutki neuropsychologiczne, neurofizjologiczne oraz strukturalne dla mózgu pacjentów, u których zdiagnozowano pierwszą psychozę¹⁵. Dowody sugerują, że przedłużające się okresy nieleczonej psychozy mogą prowadzić do zwiększonej oporności na konwencjonalne metody leczenia¹⁵.