Czynniki genetyczne i środowiskowe w astmie dziecięcej

Patogeneza astmy dziecięcej jest wynikiem złożonych interakcji między predyspozycją genetyczną a czynnikami środowiskowymi, które wpływają zarówno na ciężkość choroby, jak i jej odpowiedź na leczenie¹. Te wzajemne oddziaływania kształtują rozwój choroby poprzez mechanizmy epigenetyczne i modulację ekspresji genów, które determinują ostateczny fenotyp astmy u dziecka.

Predyspozycja genetyczna do astmy

Najsilniejszym czynnikiem ryzyka astmy jest rodzinna historia atopii, która zwiększa ryzyko rozwoju alergicznego nieżytu nosa pięciokrotnie, a ryzyko astmy trzy- do czterokrotnie². U dzieci w wieku 3-14 lat zarówno pozytywne testy skórne, jak i wzrost całkowitego stężenia IgE w surowicy są silnie związane z astmą. Stężenie IgE w surowicy również silnie koreluje z nadwrażliwością oskrzeli².

Genetyka odgrywa również ważną rolę w astmie dziecięcej, gdzie rodzinna historia astmy pozostaje jednym z najważniejszych czynników ryzyka³. Astma rozpoczynająca się przed 12. rokiem życia jest bardziej prawdopodobnie spowodowana wpływami genetycznymi, podczas gdy początek po 12. roku życia jest bardziej prawdopodobnie spowodowany wpływami środowiskowymi¹.

Kluczowe loci genetyczne

Badania całego genomu (GWAS) zidentyfikowały ponad 100 genów odgrywających rolę w rozwoju astmy⁴. Szczególnie istotny jest locus 17q12-21, który został wielokrotnie replikowany i jest związany z wczesnym początkiem astmy w dzieciństwie⁵. Ten locus zawiera 9 genów, które nie są specyficznie związane z systemem odpornościowym, a ich udział w patogenezie astmy był przedmiotem wielu spekulacji⁶.

Analiza ekspresji genów wykazała wyraźny obraz, identyfikując GSDMB jako gen kluczowy, który jest powiązany z kaskadą zapalną⁶. W praktyce klinicznej obserwowano, że dzieci z wariantem 17q21 początkowo cierpią na infekcje wirusowe, co sugeruje specyficzny mechanizm patogenezy związany z odpowiedzią na infekcje⁶.

Mechanizmy epigenetyczne

Uważa się, że ostatnie zwiększone wskaźniki astmy są spowodowane zmieniającą się epigenetyką (czynniki dziedziczne inne niż te związane z sekwencją DNA) oraz zmieniającym się środowiskiem życia¹. Heterogenność astmy dziecięcej wynika z różnych mechanizmów patologicznych pochodzących ze złożonych interakcji między czynnikami genetycznymi, epigenetycznymi i środowiskowymi³.

Czynniki środowiskowe, takie jak alergeny, drobnoustroje i wirusy, drażniące substancje chemiczne, zanieczyszczenia i dym papierosowy oddziałują z genami poprzez mechanizmy epigenetyczne, które wpływają na ekspresję genów⁸. Zmienność objawów astmy (występowanie i remisja) może być wynikiem wpływów epigenetycznych wywołanych przez wczesne (okołoporodowe) lub późniejsze (niemowlęce) ekspozycje środowiskowe⁹.

Ponadto, jako że zmiany epigenetyczne są dziedziczne podczas podziału komórkowego i mogą być przekazywane kolejnym pokoleniom, bardzo ważne jest wyjaśnienie roli epigenetyki w związku między zanieczyszczeniem powietrza a chorobami płuc u dzieci z astmą i zdrowych¹⁰.

Czynniki środowiskowe

Wiele czynników środowiskowych zostało powiązanych z rozwojem i zaostrzeniem astmy, w tym alergeny, zanieczyszczenie powietrza i inne substancje chemiczne środowiskowe¹¹. Istnieją substancje, o których wiadomo, że powodują astmę u eksponowanych osób i nazywane są astmagenami. Niektóre powszechne astmageny obejmują amoniak, lateks, pestycydy, opary lutownicze i spawalnicze, pyły metalowe lub drewniane¹¹.

Zanieczyszczenie powietrza

Niska jakość powietrza wynikająca z czynników środowiskowych, takich jak zanieczyszczenie ruchem drogowym lub wysokie poziomy ozonu, została powiązana zarówno z rozwojem astmy, jak i zwiększoną ciężkością astmy¹¹. Ponad połowa przypadków u dzieci w Stanach Zjednoczonych występuje w obszarach, gdzie jakość powietrza jest poniżej standardów EPA¹¹.

Zanieczyszczenia powietrza wydają się zdolne do wywołania zapalenia dróg oddechowych i zwiększenia zachorowalności na astmę u dzieci. Lepsze zdefiniowanie mechanizmów związanych z zapaleniem dróg oddechowych wywołanym przez zanieczyszczenia u dzieci z astmą jest potrzebne w celu znalezienia nowych strategii klinicznych i terapeutycznych zapobiegających zaostrzeniu astmy¹².

Dym tytoniowy

Palenie podczas ciąży i po porodzie wiąże się z większym ryzykiem objawów podobnych do astmy¹¹. Dym papierosowy środowiskowy jest szczególnie szkodliwy dla niemowląt i małych dzieci, których systemy odpornościowe nie zakończyły jeszcze rozwoju¹³.

Rola infekcji w patogenezie astmy

Infekcje dróg oddechowych odgrywają znaczącą rolę w rozwoju astmy dziecięcej. Istnieją przekonujące dowody, że dzieci, które rozwijają objawy dolnych dróg oddechowych podczas infekcji wirusem syncytialnym (RSV) we wczesnym życiu, są w zwiększonym ryzyku rozwoju objawów podobnych do astmy w latach szkolnych¹⁴.

Obecne dowody sugerują, że zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe determinują typ odpowiedzi immunologicznej na ostrą infekcję RSV i że ta odpowiedź z kolei może wpływać na rozwój mechanizmów kontrolnych zaangażowanych w regulację napięcia dróg oddechowych¹⁴. Zaproponowano, że u genetycznie podatnej osoby odpowiedź cytokinowa na infekcję wirusową z wysoką ekspresją genów IL-4 i IL-5, wraz z niską ekspresją genów IL-2 i interferonu-gamma, może przyczyniać się do zwiększonego zapalenia dróg oddechowych¹⁴.

Mikrobiom i jego rola w patogenezie

System odpornościowy, funkcja płuc i mikrobiom w jelitach i drogach oddechowych rozwijają się równolegle, a dysbioza mikrobiomu może być krytycznym czynnikiem w rozwoju astmy¹⁶. Zmiany w składzie mikrobiologicznym mikrobiomu dolnych dróg oddechowych mogą być powiązane z przewlekłymi chorobami płuc, takimi jak astma¹⁷.

Hipoteza znikającego mikrobiomu zakłada, że w miarę jak stajemy się mniej skolonizowani przez starożytne mikroorganizmy komensalne, które pomagają w wielu procesach, takich jak wchłanianie witamin i odporność, stajemy się bardziej podatni na atak potencjalnie patogennych mikroorganizmów¹⁸.

Dane podłużne pokazują, że mikrobiom nosa i gardła może być bardzo dynamiczny u poszczególnych osób. Próbki mikrobiomu nosa i gardła pobrane podczas infekcji dróg oddechowych wykazywały większą obfitość i były częściej zdominowane przez specyficzne jednostki taksonomiczne Streptococcus, Moraxella i Haemophilus¹⁵.

Hipoteza higieny

Jedna z przekonujących hipotez dotyczących przyczyny wzrostu astmy i alergii w krajach zachodnich to hipoteza higieny. Zakłada ona, że wzrost alergii u dzieci jest niezamierzonym skutkiem sukcesu higieny domowej w redukcji wskaźnika infekcji lub ekspozycji na produkty bakteryjne we wczesnym dzieciństwie¹⁹.

Hipoteza higieny zakłada, że ekspozycja na glebę, kurz, drobnoustroje, antybiotyki, szczepionki, zwierzęta gospodarskie i wielkość rodziny, oprócz czynników takich jak poród cesarskim versus poród naturalny oraz wyłączne karmienie mieszankami versus karmienie piersią, może częściowo determinować ryzyko astmy¹⁸.

Obecna „hipoteza higieny” astmy ilustruje, jak ta nierównowaga cytokinowa może wyjaśnić niektóre z dramatycznych wzrostów występowania astmy w krajach zachodnich²⁰. W tych warunkach genetyczne tło dziecka, z nierównowagą cytokinową w kierunku Th2, przygotowuje scenę do promowania produkcji przeciwciał immunoglobuliny E (IgE) do kluczowych antygenów środowiskowych²⁰.

Wczesne czynniki życiowe

Zwiększony przyrost masy ciała niemowląt i przedwczesne urodzenie to inne czynniki ryzyka rozwoju astmy i obniżonej funkcji płuc¹⁶. Niska masa urodzeniowa również została zidentyfikowana jako czynnik ryzyka rozwoju astmy dziecięcej²¹.

Czynniki środowiskowe mogą rozwijać astmę po ekspozycji na substancje drażniące drogi oddechowe. Substancje te obejmują alergeny, toksyny, opary oraz dym z drugiej lub trzeciej ręki. Mogą być szczególnie szkodliwe dla niemowląt i małych dzieci, których systemy odpornościowe nie zakończyły jeszcze rozwoju¹³.

Interakcje gen-środowisko

Akceptowanym poglądem jest obecnie to, że bodźce środowiskowe we wczesnym dzieciństwie aktywują komórki nabłonkowe dróg oddechowych, inicjując alergiczne odpowiedzi dróg oddechowych i astmę u dzieci, które są podatne, ponieważ mają istniejącą wcześniej atopię, specyficzne genetyczne czynniki ryzyka i inne słabiej zrozumiane podatności¹⁹.

Dlatego następuje interakcja gen-środowisko, w której podatny gospodarz jest narażony na czynniki środowiskowe zdolne do generowania IgE, i następuje sensybilizacja²⁰. Pojawiające się dowody sugerują, że zanieczyszczenia środowiskowe mogą promować sensybilizację alergiczną: niedawne badanie pediatryczne wykazało, że ryzyko sensybilizacji alergicznej było zwiększone przez ekspozycję na nieelatne wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (PAH) u dzieci bez powszechnego polimorfizmu genu GSTM1²².

Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie interakcji między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi ma kluczowe znaczenie dla opracowania strategii prewencyjnych i terapeutycznych. Złożone wzajemne oddziaływanie między tymi czynnikami wyjaśnia heterogenność astmy u dzieci¹⁶. Identyfikacja specyficznych profili ekspresji genów wśród dzieci z astmą jest niezbędna do wyjaśnienia mechanizmów molekularnych leżących u podstaw choroby²³.

Osiągnięcia w zrozumieniu leżącej u podstaw patogenezy i identyfikacja fenotypów klinicznych oraz molekularnych endotypów skłoniły do zmiany w kierunku spersonalizowanego leczenia dzieci i młodych ludzi z astmą²⁴. Nasze odkrycia są nie tylko wartościowe w zrozumieniu patogenezy tej złożonej choroby, ale stanowią podstawę do opracowania nowych terapii, szczególnie leków przeciwastmatycznych opartych na genotypie pacjenta²⁵.