Molekularne podstawy oporności na leczenie w chorobie Castlemana

Pomimo znaczącego postępu w zrozumieniu roli IL-6 w patogenezie choroby Castlemana, znaczna część pacjentów, szczególnie z idiopatyczną wieloogniskową postacią (iMCD), pozostaje oporna na terapię ukierunkowaną na tę cytokinę¹. To zjawisko wskazuje na istnienie alternatywnych szlaków patogenetycznych, które mogą stanowić ważne cele przyszłych terapii¹.

Szlak mTOR jako kluczowy mechanizm

Najnowsze postępy w leczeniu iMCD wskazują na skuteczność sirolimusu, inhibitora mTOR, szczególnie w przypadkach niereagujących na tradycyjne inhibitory IL-6². Badania z zastosowaniem podejścia medycyny precyzyjnej skutecznie wykorzystują identyfikację i ukierunkowanie szlaku mTOR u 3 pacjentów z iMCD opornych na blokadę IL-6³.

Aktywacja szlaku mTOR wydaje się być szczególnie istotna w kontekście interferonów typu I. Gdy monocyty i limfocyty T od pacjentów z iMCD-TAFRO w remisji zostały stymulowane IFN-I in vitro, wykryto wzmożoną aktywację mTOR w porównaniu ze zdrowymi osobami⁴. To odkrycie sugeruje wzajemne oddziaływanie między odpowiedzią interferonową typu I a szlakiem mTOR w patogenezie choroby.

Kaskada dopełniacza jako nowy cel terapeutyczny

Przełomowe badania transkryptomów całych węzłów chłonnych wykazały, że zarówno UCD, jak i iMCD charakteryzują się wzbogaceniem w elementy kaskady dopełniacza⁶. Zwiększona transkrypcja genów związanych z dopełniaczem w limfadenopatii Castlemana oraz dowody aktywacji dopełniacza w charakterystycznie nieprawidłowych ośrodkach rozmnażania podnoszą możliwość aktywacji dopełniacza jako potencjalnego mediatora objawów zapalnych UCD i iMCD⁶.

Zaangażowanie szlaku dopełniacza w chorobę Castlemana rodzi pytanie, czy może to być cel terapeutyczny, szczególnie u pacjentów z iMCD cierpiących na mikroangiopatię zakrzepową i niewydolność nerek⁷. Zastosowanie leków przeciwdopełniaczowych może stanowić obiecującą opcję terapeutyczną dla pacjentów niereagujących na terapię przeciwko IL-6⁸.

CXCL13 i sygnalizacja angiogenna

Badania identyfikują CXCL13 jako istotny mediator w patogenezie iMCD. Ustalenia sugerują, że komórki Tph i ich produkcja CXCL13 odgrywają znaczącą rolę w iMCD-NOS, wspierając klasyfikację choroby jako zaburzenia immunoregulacyjnego⁴. Kolektywnie, kilka badań wykazało, że CXCL13 jest powszechnie podwyższone u pacjentów z iMCD, co sugeruje jego rolę w patogenezie⁴.

Odkrycia wskazują na możliwość wcześniej nierozpoznanych mediatorów choroby jako potencjalnych celów terapeutycznych, w tym sygnalizację angiogenną przez FLT1 i APLNR⁶. Znaczenie angiogenezy w chorobie Castlemana jest zgodne z naczyniową histopatologią charakterystyczną dla tego schorzenia⁷.

Rola komórek dendrytycznych pęcherzykowych

Wyraźnie komórki dendrytyczne pęcherzykowych odgrywają ważną rolę w patogenezie zarówno UCD, jak i MCD⁷. W przypadku postaci jednoogniskowej najnowsze dowody sugerują, że UCD może być procesem nowotworowym dotyczącym komórek dendrytycznych pęcherzykowych⁹.

Badania monoklonalności wykazały, że większość przypadków choroby Castlemana typu naczyniowo-hialinowego jest monoklonalna przy ocenie analizą genu HUMARA, ale żadne przypadki nie miały monoklonalnych rearanżacji genów immunoglobulin lub receptora limfocytów T¹⁰. Ustalenia te sugerują, że choroba Castlemana typu naczyniowo-hialinowego jest monoklonalną proliferacją prawdopodobnie pochodzenia komórek zrębu¹¹.

Mechanizmy molekularne oporności

Patofizjologia u pozostałych pacjentów, którzy nie poprawiają się przy inhibicji IL-6, nie jest znana, ale podejrzewa się, że obejmuje cytokiny lub mechanizmy inne niż nadmiar IL-6¹². Wyzwalacz nadmiernej produkcji IL-6 w CD negatywnym względem HIV nie jest w pełni zrozumiany¹³.

Opisano polimorfizmy w promotorze IL-6, IL-6R i gp130, które zwiększają poziomy IL-6 i/lub sygnalizację¹³. Pacjenci mają albo stałą produkcję IL-6, albo przesadną odpowiedź na produkcję IL-6, gdy powinni produkować jej tylko niewielkie ilości¹⁴.

Przyszłe kierunki terapeutyczne

Zrozumienie patogenezy choroby doprowadziło do odkrycia środków terapeutycznych ukierunkowanych na replikację ludzkiego wirusa opryszczki-8, CD20 oraz przeciwciała IL-6 i IL-6R¹⁵. Zakłócanie transdukcji IL-6 przez blokowanie sygnałów downstream stanowią potencjalne cele terapeutyczne¹⁶.

Kaskada kinazy aktywowanej przez mitogen, kinazy szybko przyspieszającego fibrosarcoma oraz nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) przyczyniają się do patogenezy choroby poprzez promowanie zwiększonej proliferacji limfocytów B oraz angiogenezy mediowanej przez naczyniowy EGFR¹⁶.

W miarę jak dowiadujemy się więcej o tej chorobie i szlaku IL-6, mogą istnieć inne czynniki downstream sygnalizacji receptorowej w szlakach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, które mogłyby być zmutowane i prowadzić do tego samego fenotypu nadekspresji IL-6¹⁴.