Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej

Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej stanowią fundament zrozumienia patogenezy nowotworów na poziomie genetycznym i biochemicznym¹. W normalnym wzroście komórkowym istnieją cztery typy genów regulacyjnych: proto-onkogeny (promujące wzrost), anty-onkogeny (supresorowe wzrostu), geny regulacyjne apoptozy oraz geny naprawy DNA².

Aktywacja onkogenów w procesie nowotworowym

Onkogeny mogą być normalnymi genami, które są wyrażane na niewłaściwie wysokich poziomach, lub zmienionymi genami, które mają nowe właściwości³. W obu przypadkach ekspresja tych genów promuje złośliwy fenotyp komórek nowotworowych³. Mutacje w proto-onkogenach mogą modyfikować ich ekspresję i funkcję, zwiększając ilość lub aktywność białka produktu⁴. Kiedy to się dzieje, stają się onkogenami, a tym samym komórki mają większą szansę na nadmierne i niekontrolowane dzielenie⁴.

Jednym z głównych przyczyn nowotworu jest mutacja⁵. Dwa typy genów związanych z rozwojem nowotworu to onkogeny i geny supresorowe nowotworów⁵. Onkogeny są zmutowanymi wersjami normalnych genów (powszechnie znanych jako proto-onkogeny), które normalnie kodują czynniki wzrostu i receptory, zapewniając normalne przeżycie i proliferację komórek⁵. Aktywacja onkogenów prowadzi do rozwoju nowotworu⁵.

Inaktywacja genów supresorowych nowotworów

Geny supresorowe nowotworów kodują sygnały antyproliferacyjne i białka, które hamują mitozę i wzrost komórek⁴. Generalnie, supresory nowotworów to czynniki transkrypcyjne, które są aktywowane przez stres komórkowy lub uszkodzenie DNA⁴. Jednak mutacja może uszkodzić sam gen supresorowy nowotworu lub szlak sygnałowy, który go aktywuje, „wyłączając go”⁴. Niezmienną konsekwencją tego jest to, że naprawa DNA jest utrudniona lub zahamowana: uszkodzenie DNA gromadzi się bez naprawy, nieuchronnie prowadząc do nowotworu⁴.

Z drugiej strony, geny supresorowe nowotworów są związane z kodowaniem białek, które hamują podział komórek i promują normalną śmierć komórek⁸. Mutacja genów supresorowych nowotworów odbiera im zdolność kontroli dzielących się komórek, co ostatecznie prowadzi do rozwoju nowotworu⁸. Geny supresorowe nowotworów, w których mutacje w komórkach raka płuc są najczęstsze, to TP53, RB i p16⁷.

Hipoteza dwóch uderzeń Knudsona

Rozwój nowotworu został zaproponowany w 1971 roku jako zależny od co najmniej dwóch zdarzeń mutacyjnych⁴. W tym, co stało się znane jako hipoteza dwóch uderzeń Knudsona, dziedziczna mutacja linii germinalnej w genie supresorowym nowotworu spowodowałaby nowotwór tylko wtedy, gdyby inne zdarzenie mutacyjne wystąpiło później w życiu organizmu, inaktywując drugi allel tego genu supresorowego nowotworu⁴.

Dziedziczna podatność obejmuje dziedziczenie zmutowanego allelu genu supresorowego nowotworu, co stanowi 2-10% przypadków i prowadzi do nowotworów rodzinnych charakteryzujących się historią rodzinną nowotworu, wczesnym początkiem, wieloogniskowością i bilateralnością⁹. Natomiast nabyta mutacja w komórce somatycznej prowadzi do nowotworów sporadycznych⁹.

Mechanizmy naprawy DNA i niestabilność genomowa

Geny naprawy DNA są zaangażowane w naprawianie uszkodzonego DNA¹⁰. Komórki z mutacjami w tych genach mają tendencję do rozwijania dodatkowych mutacji w innych genach i zmian w chromosomach, takich jak duplikacje i delecje części chromosomów¹⁰. Razem te mutacje mogą powodować, że komórki stają się nowotworowe¹⁰.

Niedobór naprawy DNA powodowałby gromadzenie się większej liczby uszkodzeń DNA i zwiększałby ryzyko nowotworu¹¹. Na przykład osoby z dziedzicznym upośledzeniem któregokolwiek z 34 genów naprawy DNA są narażone na zwiększone ryzyko nowotworu, przy czym niektóre defekty powodują do 100% szansę na nowotwór w ciągu życia¹¹.

Mutacje punktowe i aberracje chromosomowe

Mutacje punktowe występują w pojedynczych nukleotydach i mogą prowadzić do tworzenia onkogenów¹². Powszechnym przykładem jest chromosom Philadelphia, czyli translokacja chromosomów 9 i 22, która występuje w przewlekłej białaczce szpikowej i skutkuje produkcją białka fuzyjnego BCR-abl, onkogennej kinazy tyrozynowej¹².

Zmiany, które prowadzą do nowotworu, powstają z powodu mutacji w poprzednio zdrowych komórkach, czy to mutacji punktowych (które dotykają pojedynczy nukleotyd) czy mutacji strukturalnych, które dotykają większe segmenty DNA¹³. Duplikacje są powszechnie obserwowane w nowotworach; zarówno warianty liczby kopii, jak i polisomia należą do tej kategorii¹³.

Złożoność transformacji komórek ludzkich

W przeciwieństwie do komórek gryzoni, które można transformować za pomocą zaledwie kilku onkogenów, komórki ludzkie są notorycznie trudne do transformacji i wymagają kilku uszkodzeń genetycznych, w tym wirusowych onkobialek, które zakłócają szlaki supresorowe nowotworów p53 i RB⁹. Kombinacja zaledwie czterech zmian genetycznych może transformować ludzkie diploidalne fibroblasty, pozostawiając szlak p53 nienaruszoną¹⁴.

Modelowanie teoretyczne sugerowało, że progresja od normalnej komórki do komórki złośliwej wymaga minimum 3-12 krytycznych mutacji¹⁵. Udane nowotwory zawierają mutacje w onkogenach, które zwiększają ich aktywność, oraz mutacje w genach supresorowych nowotworów, które zmniejszają ich aktywność lub je dezaktywują¹⁵.

Epigenetyczne mechanizmy w patogenezie nowotworów

Zmiany epigenetyczne obejmują hipometylację lub hipermetylację DNA, przebudowę chromatyny, dysregulację wzorców adaptacji histonów oraz aberrantną ekspresję mikroRNA i długich niekodujących RNA, które są związane z nowotworami¹⁶. Regulacja epigenetyczna odnosi się do wpływów dziedzicznych zmian w ekspresji genów bez zmian sekwencji DNA¹⁷. Rosnące dowody pokazują, że nieprawidłowa regulacja epigenetyczna prowadzi do oporności nowotworów na leki¹⁷.