Dysplazja w przełyku Barretta – wpływ na rokowanie

Dysplazja w przełyku Barretta stanowi najważniejszy czynnik prognostyczny używany w klinicznej praktyce do oceny ryzyka progresji do gruczolakaraka przełyku¹. Obecny paradygmat medyczny opiera się na założeniu, że gruczolakorak przełyku u pacjentów z przełykiem Barretta rozwija się poprzez sekwencję zmian molekularnych i morfologicznych, zaczynając od metaplazji jelitowej, przechodząc przez dysplazję niskiego stopnia do dysplazji wysokiego stopnia, a ostatecznie do raka¹.

Brak dysplazji (NDBE) – najkorzystniejsze rokowanie

Pacjenci z przełykiem Barretta bez dysplazji (NDBE – non-dysplastic Barrett’s esophagus) mają najniższe ryzyko progresji do gruczolakaraka przełyku. Roczne ryzyko rozwoju raka wynosi u nich jedynie 0,1-0,5%¹². Tak niskie ryzyko sprawia, że obecne wytyczne zalecają endoskopię kontrolną co 3-5 lat u pacjentów bez dysplazji³.

Mimo korzystnego rokowania, istotnym problemem jest fakt, że identyfikacja wiarygodnych biomarkerów niskiego ryzyka, które pozwoliłyby na wydłużenie interwałów nadzoru w porównaniu z obecnymi zaleceniami, pozostaje ważnym celem badań nad biomarkerami². Dodatkowo, badania pokazują, że obecne protokoły nadzoru mogą nie być skuteczne w zmniejszaniu śmiertelności z powodu gruczolakaraka przełyku – w jednym z badań pacjenci ze śmiertelnym przebiegiem choroby prawie tak często byli objęci nadzorem (55%) jak grupa kontrolna (60%)².

Dysplazja niskiego stopnia – umiarkowane ryzyko

Dysplazja niskiego stopnia (LGD – low-grade dysplasia) wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem progresji w porównaniu z brakiem dysplazji. Według metaanalizy, tempo progresji do gruczolakaraka przełyku wynosi 16,98 przypadków na 1000 osobolat u pacjentów z LGD, w porównaniu do 5,98 przypadków na 1000 osobolat u pacjentów bez dysplazji⁴. Inne badania podają roczne tempo progresji do raka na poziomie 0,6-1,2% dla pacjentów z LGD⁴.

Historia naturalna dysplazji niskiego stopnia jest jednak kontrowersyjna, z bardzo zmiennymi tempami progresji wahającymi się od 0,4 do 13,4% rocznie¹. Ta znaczna różnorodność wyników może wynikać z trudności w dokładnej diagnostyce LGD oraz różnic w metodologiach badawczych. Dysplazja niskiego stopnia ma znacznie zwiększone ryzyko złośliwej progresji do dysplazji wysokiego stopnia i gruczolakaraka przełyku⁵.

Dysplazja wysokiego stopnia – wysokie ryzyko progresji

Dysplazja wysokiego stopnia (HGD – high-grade dysplasia) jest uważana za kluczowy etap przedrakowy, związany ze znacznie wyższym ryzykiem obecności lub rozwoju gruczolakaraka przełyku na dalszym etapie obserwacji (16-100%)¹. Raportowane tempo progresji do raka u pacjentów z HGD jest bardzo zróżnicowane – od 16% w ciągu 7 lat do ponad 50% w ciągu 5 lat⁶.

Wykrycie dysplazji wysokiego stopnia zwykle skłania do endoskopowego leczenia, najczęściej w postaci ablacji radiofrekwencyjnej (RFA) z resekcją śluzówkową lub bez niej, ze względu na częstsze związanie z gruczolakorakiem przełyku w porównaniu z dysplazją niskiego stopnia⁷. Jednak znaczna liczba pacjentów z przełykiem Barretta z dysplazją (~20%) jest oporna na leczenie endoskopowe, a nawroty lub progresja do gruczolakaraka przełyku podczas leczenia endoskopowego nie są rzadkością⁷.

Dysplazja o nieokreślonym znaczeniu (IND)

Dysplazja o nieokreślonym znaczeniu (IND – indefinite for dysplasia) stanowi kategorię diagnostyczną używaną w przypadkach, gdy zmiany histologiczne nie pozwalają na jednoznaczne zakwalifikowanie do kategorii bez dysplazji lub dysplazji niskiego stopnia. Aberracyjna ekspresja biomarkerów p53 i p16 w kohortach pacjentów z IND może przewidywać ryzyko progresji⁸.

Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologii zaleca ocenę TP53 za pomocą immunohistochemii w celu rozwiązania problemu niejednoznacznych rozpoznań histologicznych dysplazji, dodając to badanie do rutynowej praktyki⁸. Ta kategoria diagnostyczna podkreśla ograniczenia tradycyjnej oceny histologicznej i potrzebę wykorzystania dodatkowych biomarkerów w trudnych przypadkach diagnostycznych.

Ograniczenia oceny dysplazji jako biomarkera

Mimo że dysplazja pozostaje podstawowym biomarkerem klinicznym używanym do oceny ryzyka w nadzorze i leczeniu pacjentów z przełykiem Barretta¹, ma ona szereg ograniczeń. Dysplazja jest niedoskonałym, ale prawdopodobnie najszerzej używanym i akceptowanym markerem stratyfikacji ryzyka w przełyku Barretta⁶.

Główne ograniczenia to znaczna zmienność oceny między patologami, trudności w odróżnieniu reaktywnych zmian od prawdziwej dysplazji oraz fakt, że około 50% pacjentów z przełykiem Barretta, którzy rozwinęli raka, początkowo było klasyfikowanych jako niskiego ryzyka z powodu braku wykrycia dysplazji w momencie diagnozy⁹. Z tego powodu zarówno Amerykańskie Kolegium Gastroenterologii, jak i Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne zdecydowanie zalecają, aby wszystkie potencjalne przypadki dysplazji były potwierdzone przez co najmniej jednego doświadczonego patologa gastroenterologicznego przed rozpoczęciem planu leczenia¹⁰.

Znaczenie dla strategii nadzoru

Obecne wytyczne dotyczące częstotliwości endoskopowego nadzoru przełyku Barretta opierają się na stopniu dysplazji⁵. Pacjenci bez dysplazji powinni być badani co 3-5 lat, podczas gdy obecność dysplazji wymaga częstszego nadzoru lub leczenia. Jednak rosnące zainteresowanie testami dodatkowymi wynika z faktu, że obecne metody nadzoru oparte na histologicznym rozpoznaniu i klasyfikacji dysplazji niedoskonale oceniają ryzyko u pacjentów z przełykiem Barretta, szczególnie tych z IND lub NDBE¹¹.

Dlatego istnieje rosnące zapotrzebowanie na testy dodatkowe, które pomogłyby w diagnozie/gradacji dysplazji i stratyfikacji ryzyka pacjentów z przełykiem Barretta¹¹. Te testy mogłyby poprawić dokładność diagnostyczną dysplazji w trudnych sytuacjach, przewidzieć, którzy pacjenci z NDBE lub LGD mają wyższe ryzyko rozwoju HGD/raka, zidentyfikować pacjentów mniej narażonych na rozwój HGD/raka oraz przewidzieć tych, którzy prawdopodobnie będą mieli słabą odpowiedź na leczenie endoskopowe¹².